Опиоиды что к ним относится. Фармакология опиоидных анальгетиков. Лекарственная зависимость и опиоидные анальгетики

Порядка 2 млн американцев принимают опиоиды – мощные лекарственные препараты, назначаемые врачом для лечения хронической или нестерпимой боли. Опиоиды, как правило, обычно применяются для лечения боли в желудочно-кишечном тракте, вызванной такими заболеваниями, как и . Исследование, опубликованное в American Journal of Physiology, Gastrointestinal and Liver Physiology , показывает более новые, потенциально безопасные методы лечения хронической боли в животе с меньшими рисками зависимости и побочных эффектов.

Опиоидные препараты устраняют болевой синдром путем связывания со специализированными нервными клетками (опиоидными рецепторами) в мозге и других частях тела, включая желудочно-кишечный тракт и спинной мозг. Длительное применение опиоидов для хронической, генерализованной боли в животе, также называемой , может изменить способ работы опиоидных рецепторов, что приводит к зависимости. Опиоиды также могут вызывать угнетение дыхания, его замедление и снижение самой способности правильно дышать, что в итоге может привести к летальному исходу.

СРК, панкреатит и висцеральная боль могут не реагировать на неопиоидные болеутоляющие средства или лекарства, называемые нейромодуляторами, такими как антидепрессанты. Все чаще и чаще врачи назначают опиоидные препараты в качестве комплексной терапии этих сложных желудочно-кишечных заболеваний.

Основным механизмом, который опиоиды используют для снижения боли, является стимуляция μ-рецепторов. Новые подходы к лечению боли в животе включают в себя препараты, которые определяют разные типы болевых рецепторов, а не только опиоидных. Кроме того, новые поколения опиоидных препаратов могут облегчить боль без риска зависимости или угнетения дыхания. К перспективным новым методам избавления от болей в области живота относятся:

Олицеридин (TRV130) , по заявлению создателей, может оказаться даже лучшим анальгетиком, чем сам морфин: его обезболивающий эффект начинается уже через пару минут после введения. Олицеридин – лекарственное средство, которое связывается с определенным компонентом μ-рецепторов, не активируя часть, которая угнетает дыхание
Новые химически-модифицированные составы опиоидов, благодаря которым они активируются только в воспаленных областях. Этот подход имеет потенциал для облегчения боли у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, таким как НЯК и БК.
Ноцицептин или орфанин FQ (NOP) – нейропептид, которые участвуют в обезболивании. У некоторых люди с СРК NOP в толстом кишечнике значительно снижен, что может являться причиной возникновения сильных болевых ощущений в области живота. В разработке есть новые лекарства, которые могут заменить дефицит NOP и подавить боль.
Бупренорфин – частичный агонист опиатов. Этот тип препарата представляет собой опиоид, который не дает такого сильного эффекта угнетения дыхания, чем другие опиоиды. В настоящее время разрабатываются новые рецептуры для лечения различных типов рецепторов и снизить вероятность возникновения зависимости от препарата.
– препараты, которые нацелены на эндоканнабиноидную систему, которая контролирует висцеральную боль, тошноту и рвоту.

Новые подходы к лечению висцеральной боли с помощью периферически ограниченных или целевых механизмов дают надежду на развитие периферических висцеральных анальгетиков, применяемых при СРК и ВЗК.

Контрольная работа

"Опиоиды"

1. Что такое опиоиды?

Опиоиды - это класс препаратов, выделенных из макового сока (Papaversomniferum), используемых в основном для аналгезии. Опиум (от греч. - сок) содержит более 20 различных алкалоидов, которые делятся на два класса: фенантрены и бензилизохинолоны. Морфин, кодеин и тебаин - основные представители фенантренов, тогда как папаверин и носкапин - главные представители бензилизохинолонов. Опиоидами называют любые препараты натурального происхождения (из макового сока), произведенные из модифицированных натуральных компонентов (полусинтетические) или полностью промышленного производства (синтетические). Термин "опиоид" касается всех препаратов - синтетических и натуральных, включая антагонисты.

2. Дайте определение термину "наркотик".

Этот термин происходит от греческого слова, означающего ступор. В течение многих лет "наркотиками" называли препараты с морфиноподобным действием. В настоящее время, однако, этот термин касается любого вещества, вызывающего зависимость, и больше не является специфичным определением опиоидов.

3. Существуют ли эндогенные опиоиды?

Да. Обнаружение специфических рецепторов для субстанций производных макового сока побудило к поиску возможных эндогенных опиоидов или эндорфинов. Эндорфины являются производными одной из трех молекул:

1) проэнкефалина,

2) про-опиомеланокортина и 3) продинорфина.

Полагают, что опиоиды являются частью эндогенной антиноцицептивной системы.

4. Опишите рецепторы, на которые воздействуют опиоиды.

1. Мю. Прототипом эндогенных лиганд является морфин.

Мю-1. Главным результатом воздействия на этот рецептор является аналгезия, эндогенным лигандом является энкефалин.

Мю-2. При связи с этим рецептором развиваются депрессия дыхания, брадикардия, физическая зависимость, эйфория и парез кишечника. Эндогенные лиганды не определены.

Дельта. Эти рецепторы модулируют активность мю-рецепторов. Полагают, что мю-и дельта-рецепторы существуют вместе как комплекс. Они более высоко селективны для эндогенных энкефалинов, но все равно связываются с опиоидами.

Каппа. Кетоциклозацин и динорфин являются прототипом экзогенных и эндогенных лиганд. Результатом воздействия на эти рецепторы является аналгезия, седация, дисфория и психомиметические эффекты. Связывание с каппа-рецептором подавляет высвобождение вазопрессина, что приводит к повышению диуреза. Чистые каппа-агонисты не вызывают депрессию дыхания.

Сигма. N-аллилметазоцин является прототипом экзогенных лиганд. Этот рецептор содержит участки для связывания не только с опиатами, но и с другими видами веществ. Дисфория, гипертония, тахикардия, тахипноэ и мидриаз являются результатом воздействия на сигма-рецепторы.

5. Назовите опиоиды, часто используемые в периоперационном периоде, их торговые названия, периоды полувыведения, дозы, эквивалентные морфину, и класс препарата.

Наиболее часто используемые опиоиды

опиоид	ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ	ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ, ч	ДОЗЫ, ЭКВИВАЛЕНТНЫЕ МОРФИНУ, мг В/М, В/В ВНУТРЬ		КЛАСС ПРЕПАРАТА
Морфин	Морфина суль-	2	10	60	Агонист
фат
Фентанил	Сублимаз	3-4	0,1	-	Агонист
Суфентанил	Суфента	2-3	0,01-0,02	-	Агонист
Меперидин	Демерол	3-4	75-100	300	Агонист
Альфе нтан ил	Альфента	1-1,5	0,5-1	Агонист
Кодеин	Тайленол 3	2-4	130	200	Агонист
Гидрокодон	Викодин	4	-	30	Агонист
Оксикодон	Перкосет	-	-	30	Агонист
Гидроморфон	Дилаидид	2-3	1,2	7,5	Агонист
Метало н	Долофин	15-40	-	20	Агонист
Ремифентанил	Ултива	<1	-	-	Агонист
Трамадол	Ультрам	3-4	100	120	Агонист час-
тичный

6. Применяются ли опиоиды для регионарной анестезии?

Поскольку опиодные рецепторы существуют и в спинном мозге, возможно интратекаль-ное (субарахноидальное) или эпидуральное применение опиоидов для периоперационной аналгезии. Спинальное применение опиоидов не обеспечивает соответствующее состояние для проведения хирургического вмешательства, но снижает потребность в ингаляционных анестетиках. Нейроаксиальное введение опиоидов тоже можно использовать для лечения послеоперационной боли, и в отличие от спинального применения местных анестетиков, они не влияют на симпатическую нервную систему, мышечный тонус или проприоцепцию. Например, эпидуральная инфузия морфина обеспечивает такую же аналгезию, как инфузия 0,5% раствора бупивакаина, но более длительную и с меньшей частотой развития гипотонии. По сравнению с парентеральным применение опиоидов, спинальный путь имеет ряд преимуществ:

1) обладают более мощным действием;

2) снижается суточная потребность в препарате;

3) меньше угнетается ЦНС;

4) снижается частота развития паралитической кишечной непроходимости;

5) снижается риск развития зависимости.

7. Каковы побочные эффекты спинального применения опиоидов?

Зуд, тошнота и рвота, задержка мочеиспускания, депрессия дыхания.

8. Объясните механизм нейроаксиального действия опиоидов?

Опиоиды при введении в субарахноидальное или эпидуральное пространство связываются с опиатными рецепторами заднего корешка спинного мозга, а более точно - с желатиноз-ной субстанцией. Эта область спинного мозга проводит поступающую информацию о боли и содержит мю, дельта - и каппа-рецепторы. Мю-1 - и дельта-рецепторы при их активации снижают соматическую боль. Как каппа-, так и мю-1-рецепторы подавляют висцеральную боль. Полагают, что при активации каппа-рецепторов подавляется высвобождение субстанции Р блокадой тока кальция, входящего в нейрон.

9. Опишите, как растворимость в жирах влияет на действие опиоидов при спинальном введении.

Липофильные опиоиды без труда проникают через оболочки спинного мозга и характеризуются быстрым началом действия. Гидрофильные опиоиды проникают через эти ткани более медленно и, соответственно, начало их действия замедленно. Однако липофильные агенты, вероятно, быстрее абсорбируются в сосудистое русло и жировую ткань и имеют более короткую длительность действия, чем гидрофильные препараты. Метаболизм не оказывает влияния на длительность действия опиоидов при их спинальном введении. Длительность действия липофильных опиоидов ограничена системной абсорбцией, тогда как действие гидрофильных препаратов ограничивается абсорбцией арахноидальными грануляциями при его ростральном распространении. Гидрофильные препараты дольше остаются в цереброспинальной жидкости и медленнее распространяются вверх. Липофильные препараты (фентанил, суфентанил) соответственно оказывают эффект в месте введения опиоида. Гидрофильные препараты (морфин), в соответствии с процедурой, действуют не только в месте инъекции, но и распространяются дистальней места хирургической стимуляции.

Побочные эффекты при спинальном введении опиоидов также связаны с их жирорастворимостью. Липофильные агенты быстрее абсорбируются в местный кровоток, где достигают значительной концентрации и могут вызвать обычные побочные эффекты, характерные для парентерального введения. Липофильные препараты, которые распространяются рострально, могут вызывать депрессию дыхательного центра даже спустя несколько часов после введения.

10. Каково действие комбинации малых доз местного анестетика и опиоида при послеоперационном введении?

Факты свидетельствуют о том, что такая комбинация обеспечивает потенцированный анальгетический эффект, аналгезия более качественна, чем при раздельном введении этих препаратов. Этот метод позволяет снизить дозы обоих препаратов, соответственно потенциально уменьшить побочные эффекты.

11. Опишите начало действия, длительность и время элиминации наиболее часто назначаемых опиоидов - морфина и фентанила.

Начало действия более быстрое у фентанила, чем у морфина. Действие фентанила развивается уже через 30 с после в/в введения, тогда как действие морфина развивается через несколько минут, пик действия морфина развивается через 10-15 мин после в/в введения. Длительность действия также короче у фентанила, чем у морфина. Фентанил имеет более длительный период полувыведения (185-219 мин), чем морфин (114 мин).

12. Объясните, почему фентанил, действуя в течение более короткого времени, имеет более длительный период полувыведения, чем морфин?

Фентанил лучше растворим в жирах, чем морфин. Таким образом, он быстрее перераспределяется в другие ткани, такие как жировая клетчатка и скелетные мышцы, после начального распределения в хорошо кровоснабжаемых тканях. Во-вторых, 75% дозы фентанила абсорбируется легкими - феномен, называемый эффектом первого прохождения через легкие.

Таким образом, длительность действия фентанила определяется не элиминацией, а перераспределением и эффектом первого прохождения. После перераспределения фентанил медленно высвобождается в плазму, после чего, возможно, подвергается печеночному метаболизму. Размер молекулы, ионизация, растворимость в жирах, связывание с белками и элиминация определяют начало и длительность действия других опиоидов.

13. Что такое ремифентанил?

Ремифентанил - опиоидный агонист очень короткого действия. В отличие от других опи-одов, он разрушается неспецифическими эстеразами в крови. Клиренс препарата не связан с действием псевдохолинэстеразы или ингибиторами холинэстеразы. Фармакокинетика реми-фентанила не зависит от функции почек и печени. Ремифентанил в 20-40 раз сильнее альфен-танила. Пик действия наступает через 1-3 мин, длительность действия составляет 5-10 мин. Ремифентанил может применяться для аналгезии (дополняя инфильтрационную анестезию местными анестетиками) для управляемой анестезии (в дозе 0,025-0,2 мкг/кг/мин). Инфузию можно начинать вслед за в/в введением болюсной дозы в 1 мкг/кг через 30-60 с. Альтернативой является введение ремифентала при общей анестезии в виде инфузии со скоростью 0,5-1 мкг/кг/мин. При использовании таких мощных опиодов необходим тщательный мониторинг для раннего выявления депрессии дыхания. Одним из возможных осложнений является ригидность грудной клетки.

Наркотическим анальгезирующим препаратом называют опиаты, вещества группы морфина, которые оказывают воздействие на центральную нервную систему и снижают болевой порог, а также изменяют эмоциональное восприятие боли. Опиодные наркотические анальгетики получили такое название из-за того, что после повторных применений вызывают зависимость, как физическую, так и психическую, в простонародье – наркоманию.

Опиоидный анальгетик - все производные опия, как натуральные, так и синтетические. Именно эти наркотические препараты способны оказать болеутоляющий эффект и повлиять на такие рецепторы:

Дельта рецепторы (агонисты опиоидных рецепторов – лей энкефалин и мегэнкефалин).
Каппа (стимулируя эти рецепторы можно подавить выработку дофамина).
Рецепторы мю (агонисты опиоидных рецепторов – морфин и фентанил).

К основному алкалоиду опия относится морфин. Не натуральные аналогичные наркотические препараты имеют похожий фармакологический механизм, но в своем составе имеют другие соединения. Далее мы расскажем, по какому принципу работает этот анальгезирующий наркотический препарат, какими могут быть показания к его использованию, а также опишем возможные побочные эффекты после использования такой терапии.

Классификация наркотических препаратов

Классификация опиоидных анальгетиков, в зависимости от степени воздействия наркотического препарата на рецепторы, разделяет производные опия на такие подгруппы:

Частичные.
Антагонисты-агонисты.
Полные.
Препараты смешанного действия.

Агонисты опиоидных рецепторов – наиболее эффективные препараты, которые представлены в виде Морфина, Метилморфина, Метадона, Фентанила и Промедола. Частичные агонисты опиоидных рецепторов – лиганды немного слабые, ведь не с таким большим количеством и не так сильно связаны. Наиболее известный представитель данной категории – Бупренорфин.

Агонист- антагонист опиоидных анальгетиков способен какие-то рецепторы возбудить, а другие наоборот – затормозить. В список препаратов по данной категории входит Пентазоцин, Буторфанол и Налбуфин. Абсолютным антагонистом признан Налоксон. Наркотическими препаратами смешанного воздействия являются опиоидные анальгетики Трамадол.

Как работают наркотические препараты?

Как мы уже говорили в начале, действие опиоидных анальгетиков направлено на нервную систему. Также, опиоидным анальгетикам, в качестве эндогенных опиатных пептидов, под силу воздействовать на антиноцицептивную систему и контактировать с нейронами желатинозной субстанции в спинном мозге. Кроме гормона эндорфина, в данной системе участвует серотонин и глицин.

Морфин, как и прочие сильные опиоидные анальгезирующие препараты, в своем большинстве купируют сильную боль, которая поступает из спинного мозга по пути к ядрам таламуса, препятствуя ее разрастанию в верхних извилинах коры большого мозга и гипоталамусе, где образуются реакции организма на болевые ощущения. Из-за этого возникают психотропные эффекты в виде эйфории:

Исчезает чувство страха и тревожности.
Переключается внимание от неприятных ощущений.
Человек испытывает безразличие к окружающему миру.

Именно из-за того, что человеку хочется испытать вновь такие ощущения и возникает психическая зависимость от препарата. Такая зависимость очень часто развивается у детей в подростковом возрасте. Если отменить применение опиоидных анальгетиков, у человека можно наблюдать:

Вегетативные расстройства (слезотечение, повышенное отделение пота, расширение зрачков, тошнота, рвота и понос).
Проблемы с сердечнососудистой системой (скачки артериального давления, тахикардия).
Психические нарушения (плохой сон, галлюцинации).

Такие и прочие проявления могут сопровождать человека около 3 дней. Чтоб ликвидировать их наркоманы пойдут на многое, но только чтоб получить необходимую дозу препарата. При регулярном злоупотреблении опиоидными анальгетиками человек деградирует.

Действие опиоидных анальгетиков в организме ребенка

Так как действие опиоидных анальгетиков способно вызвать у человека зависимость в постоянном употреблении препарата, медицина относится с опаской к их продаже, поэтому в аптеках данный обезболивающий препарат продается исключительно по рецептам, которые хранятся по списку «А». Необходимо отметить, что абстиненция может развиться и у новорожденного ребенка, если будучи беременной, мама употребляла любой наркотический анальгетический препарат. В таком случае у ребенка может:

Развиться алкалоз.
Укоротится сон.
Усилиться рефлекс Моро.
Появится тремор и судороги.
Повыситься отделение пота.
Начаться рвота и чихание.

Если при таких симптомах ребенок не получит необходимой медицинской помощи – летального исхода избежать не удастся. Опиоидные анальгетики Трамадол, Морфин и прочие аналогичные препараты угнетают структуру продолговатого мозга, которая регулирует дыхание. С детьми это происходит гораздо быстрее, чем со взрослыми, поэтому употребление Морфина детьми до 3-х лет вызывает у них гипоксию и дыхательный ацидоз. Поэтому, если нет особенных показаний, использовать такие препараты для детей данной возрастной категории не рекомендовано.

Также наркотические препараты способны воздействовать на ЖКТ, провоцируя антидиарейный эффект. Так происходит из-за ограничения перистальтики, ослабленного выделения кишечного сока и ускорения реабсорбции в волосках жидкостей и соли из просвета кишечника. Так как большая часть веществ данной категории плохо всасываются из ЖКТ, и в некой степени теряют свои свойства в процессе прохода через стенки кишечника, их необходимо употреблять парентерально.

Весь ассортимент наркотических анальгирующих препаратов малышам вводят под кожу внутримышечно, иногда внутривенно. Особенно редко назначают употреблять препарат через рот. Чтобы минимизировать пагубное воздействие препарата на головной мозг, его введение стали практиковать перидурально. Такой метод иногда применяется в акушерской практике для обезболивания процесса родов. Но при таком обезболивании, препарат очень быстро всасывается в кровь, после чего попадание анастетика к плоду будет гарантирована.

Показания к применению наркотических обезболивающих препаратов

Опиоидные и неопиоидные анальгетики назначают как детям, так и взрослым в таком случае:

Для купирования боли при различных травмах и ожогах.
Для устранения послеоперационного болевого синдрома.
Для минимизации болевых ощущений при болезненных манипуляциях.
При резких болях, возникших из-за спазма мочеточника и пр.
Для терапии детей со злокачественными новообразованиями, которые не поддаются оперативному вмешательству.
Во время острого периода инфарктов миокарда.
При одышке и отеке легких.
Для обезболивания родовой деятельности.
При возникновении печеночной колики.

Обратите внимание, что опиоидные анальгетики Трамадол, Морфин и прочие аналоги улучшают психическое состояние пациента намного эффективней, нежели ненаркотические анальгетики.

Чтоб усилить эффекты опиоидных анальгетиков, их очень часто комбинируют с транквилизаторами либо нейролептиками. Такая комбинация, как правило, дополняет друг друга, а в случаях с детьми, пожжет полностью заменить обезболивание. Таким образов ребенок не обращает внимания на боль и становится безразличным ко всему происходящему вокруг него. Но это еще не все. При лечении младенцев и детей до 2-х лет дополнительно используют закись азота и кислород, в пропорции 1:1.

Возможные побочные эффекты и противопоказания от употребления наркотических препаратов

Хочется сразу обратить ваше внимание, что опиоидные анальгетики Трамадол и его наркотические производные, так же как и более сильные наркотические препараты запрещается использовать дольше 4 дней, иначе не удастся избежать зависимости (наркомании) у больного. К числу противопоказаний, которые не позволяют использовать опиоидные анальгетики Трамадол, Морфин, Метадон и пр. наркотические препараты, относятся:

Угнетенное дыхание.
Бронхиальная астма.
Различные травмы головы, головного мозга и пр., что сопровождается повышением внутричерепного давления;
Беременность.
Роды.
Дети, чей возраст не достиг отметки в 2 года.

Данная категория наркотических препаратов недопустима при черепно-мозговых травмах, ведь в результате угнетенного дыхания и накопления углевой кислоты, производится расширение сосудов в мозге, что увеличивает риски получения отеков. Побочные эффекты также могут иметь вид:

Угнетения центральной нервной системы.
Потери сознания.
Угнетенного дыхания.
Падения артериального давления.
Суженых зрачков, которые не реагируют на перепады яркости освещения.
Тонико-клонических судорог.

Чтоб избавится от интоксикации от препарата Морфин и его производных, наиболее эффективный способ – ввести антагонисты, которые устраняют воздействие наркотического препарата и помогают в восстановлении нормальной работы центральной нервной системы. Если у вас вдруг не оказалось антагонистов, можно воспользоваться аналептиками, которые не вызывают судороги, либо кофеином. Если же произошло глубокое угнетение дыхания, придется сделать искусственную вентиляцию легких.

Как справиться с отравлением от наркотического анальгезирующего препарата?

Острое отравление – результат передозировки наркотическими препаратами, которая произошла как умышленно, так и неумышленно. Объяснить динамику изменений можно таким образом:

Самый первый сигнал можно увидеть спустя полчаса после употребления – общая слабость, головокружение, рвота, желание поспать, неоправданная эйфория резко переходящая в ступор, симметрия при сужении зрачков, гипотимия.
Минимизируется чувство боли, больной засыпает, а затем полностью теряет сознание.
Замедляется дыхание.
Неожиданно падает артериальное давление, у детей можно заметить судороги.

Если исход течения болезни благоприятен – кома перейдет в обычный сон всего за сутки, полтора. При неблагоприятном – смерть наступит через 18 часов (максимум), что будет сопровождаться параличом дыхательного центра и дыхательной недостаточностью. Но таких неблагоприятных последствий можно избежать, восстановив дыхание или поддержав его таким образом:

Переведя пациента на систему искусственной вентиляции легких.
Путем проведения антидотной детоксикации, введя внутривенно Налоксон.
Произвести повторное промывание желудка при помощи зонда или активированного угля.

После проведенных манипуляций больному нужен тщательный контроль, чтоб избежать повторного угнетения дыхания и абстиненции. Но бывают случаи, когда не удается избежать введения опиоидного антагониста длительного воздействия, такого как Налтрексон. Обратите внимание, что анальгетикам неопиоидного характера так же свойствен «передоз», поэтому их использование требует не меньшей осторожности!

Особенности использования фентанилового пластыря

Медицинский – средство для купирования боли, которое с максимальной эффективностью можно использовать при ярко выраженном болевом синдроме. По утверждениям многих покупателей, наклейка позволяет существенно облегчить состояние больного и помочь в том случае, когда весь огромнейший список стандартных обезболивающих препаратов бессилен.

Фентанил – опиоидный препарат анальгетик, ярким представителем которого на сегодняшний день является пластырь Фендивия. Главное преимущество трансдермального метода использования препарата заключается в том, что действующий компонент высвобождается по чуть-чуть, тем самым удерживает необходимую концентрацию обезболивающего препарата в крови. Данный факт уже давно объясненный и доказан множеством исследований.

Если приклеить такой трансдермальный пластырь на тело, получится:

Нарушить передачу болевого импульса в структуру мозга.
Оказать снотворный эффект.
Активизировать воздействие на блуждающий нерв.
Повысить тонус гладкой мускулатуры внутренних органов.
Замедлить ритм сердца.
Снизить показатели артериального давления.

Как прописано в инструкции, клеящий трансдермальный наркотический препарат можно приклеивать при:

Невропатии.
Артрите.
Фантомном болевом синдроме (после удаления конечностей).
Травматических повреждениях нервных тканей.
Сирингомиелии.
Рассеянном склерозе.

Так же трансдермальная терапия хороша, если у пациента нет возможности использовать другие лекарственные препараты перорально или внутривенно. Как и любые другие лекарственные наркотические препараты, данный пластырь имеет ряд противопоказаний. К их числу относятся:

Обостренные дерматологические заболевания в том месте, куда планируется нанесение аппликации.
Различные повреждения кожных покровов.
Дисперсии.
Брадикардия.
Беременность и период лактации.
Детский возраст.

Стоимость и побочные эффекты пластыря

Если вы все-таки решились наклеивать наркотический трансдермальный пластырь анальгетик, приготовьтесь, что могут возникнуть такие побочные проявления:

Головные боли и головокружение.
Сонливость или наоборот бессонница.
Запоры или ослабление стула.
Спазмы в мышцах.
Эритема или дерматиты.
Общая слабость.

Купить данный трансдермальный пластырь вы сможете в любой аптеке, но только при наличии рецепта от лечащего врача. Цена трансдермального препарата будет напрямую зависеть от его размера. Но не думайте, что дело обстоит только в размере полотна. Вся суть заключается в том, что чем больше размер пластыря, тем большее там количество действующего компонента.

Данные наркотические трансдермальные препараты представлены не только в виде Фендивии. Также на аптечных прилавках можно встретить Дюрогезик, Фентанил и пр. Ниже в таблице приведена приблизительная стоимость данных анальгезирующих наркотических препаратов, которая, как вы позже сами убедитесь, не слишком отличается друг от друга.

В завершении хотелось бы сказать, что наркотические препараты анальгетики – очень важная группа обезболивающих веществ, которые имеют очень широкое использование в медицине. Каждый человек должен отдавать отчет, что эти препараты можно употреблять исключительно при сильных болях, ведь они отличаются повышенной токсичностью. Обратите внимание, что обезболить можно только хроническую боль, поэтому абсолютно безрезультативно будет использовать наркотические сильнодействующие препараты, например, при зубной боли. При менее сильном болевом синдроме можно воспользоваться ненаркотическими препаратами анальгетиками.

Препараты подгрупп исключены . Включить

Описание

К этой группе относятся наркотические анальгетики (от греч. аlgos — боль и an — без), обладающие выраженной способностью ослаблять или устранять чувство боли.

Анальгезирующую активность проявляют вещества, имеющие различное химическое строение, и реализуется она различными механизмами. Современные анальгетики делят на две основные группы: наркотические и ненаркотические. Наркотические анальгетики, оказывая, как правило, сильное обезболивающее действие, вызывают побочные эффекты, основным из которых является развитие пристрастия (наркомания). Ненаркотические анальгетики действуют менее сильно, чем наркотические, но не вызывают лекарственной зависимости — наркомании (см. ).

Для опиоидов характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их применения в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в разных областях медицины, особенно при травмах, оперативных вмешательствах, ранениях и т.д. и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.). Оказывая особое влияние на ЦНС , опиоиды вызывают эйфорию, изменение эмоциональной окраски боли и реакции на нее. Наиболее существенным их недостатком является опасность развития психической и физической зависимости.

К этой группе анальгетиков относят природные алкалоиды (морфин, кодеин) и синтетические соединения (тримеперидин, фентанил, трамадол, налбуфин и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу модификации молекулы морфина с сохранением элементов его структуры или ее упрощением. Путем химической модификации молекулы морфина получены также вещества, являющиеся его антагонистами (налоксон, налтрексон).

По выраженности анальгетического действия и побочным эффектам препараты различаются между собой, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химическими свойствами и соответственно со взаимодействием с рецепторами, вовлеченными в осуществление их фармакологических эффектов.

В понимании нейрохимических механизмов действия опиоидов большую роль сыграло открытие в 70-х годах специфических опиатных рецепторов и их эндогенных пептидных лигандов — энкефалинов и эндорфинов. Опиатные рецепторы сконцентрированы в основном в ЦНС , но содержатся также в периферических органах и тканях. В мозге опиатные рецепторы находятся в основном в структурах, имеющих непосредственное отношение к передаче и кодированию болевых сигналов. В зависимости от чувствительности к разным лигандам среди опиатных рецепторов выделяют субпопуляции: 1-(мю), 2- (каппа), 3-(дельта), 4-(сигма), 5-(эпсилон), имеющие различную функциональную значимость.

По характеру взаимодействия с опиатными рецепторами все опиоидергические препараты подразделяются на:

Агонисты (активируют все типы рецепторов) — морфин, тримеперидин, трамадол, фентанил и др.;

Частичные агонисты (активируют преимущественно мю-рецепторы) — бупренорфин;

Агонисты-антагонисты (активируют каппа- и сигма- и блокируют мю- и дельта- опиатные рецепторы) — пентазоцин, налорфин (блокирует преимущественно мю-опиатные рецепторы и в качестве анальгетика не применяется);

Антагонисты (блокируют все типы опиатных рецепторов) — налоксон, налтрексон.

В механизме действия опиоидов играет роль угнетающее влияние на таламические центры болевой чувствительности, проводящие болевые импульсы к коре головного мозга.

В медицинской практике применяется ряд опиоидов. В дополнение к морфину созданы его пролонгированные лекарственные формы. Получено также значительное количество синтетических высокоактивных анальгетиков этой группы (тримеперидин, фентанил, бупренорфин, буторфанол и др.), обладающих высокой анальгетической активностью с разной степенью «наркоманического потенциала» (способность вызывать болезненное пристрастие).

Опиоидные анальгетики на сегодняшний день являются самыми одиозными препаратами. Они крайне неудобны в применении как в стационарах, так и в амбулаторной практике из-за неоправданно сложных и противоречивых правил их учета и контроля, присущих им побочных свойств, боязни вызвать ятрогенную наркоманию у пациентов и т. д.

Однако очевиден факт, что пока без опиоидных анальгетиков нельзя обойтись. На протяжении тысячелетий опиоиды продолжают оставаться основой фармакотерапии сильных болевых синдромов.

Опиум и его производные употреблялись человечеством тысячи лет до нашей эры. Маковые зерна были обнаружены археологами при раскопках поселений неандертальцев, указывая на то, что возможно уже 30 тыс. лет назад он употреблялся в Европе. Упоминания о применении опиума в медицине встречаются в истории всех выдающихся древнейших цивилизаций: египтян, шумеров, индусов, персов, греков, римлян и др. Есть свидетельства, что арабские врачи применяли его под названием «afjun» - слово, впоследствии ставшее термином «opium» и использовали главным образом против кашля.

В Европе в средние века на основе опиума Парацельс создал свой знаменитый «волшебный эликсир» — Лауданум Парацельса. Этим универсальным препаратом лечили различные боли, возбуждение, бессонницу, кашель, слабость, истощение, кровотечения, поносы и др. как у взрослых, так и у детей.

И только в начале XIX в. Фридриху Сертюрнеру из Ганновера удалось выделить из опиумного сока чистое вещество, которое он назвал морфином (1804 г.). С этого началось систематическое научное изучение этого опиоида, которое привело к открытию опиоидной системы организма, ее роли не только в контроле ощущения боли, но и в работе эндокринной и иммунной систем, пищеварительного тракта, а также в процессе сознания и мышления.

За последующие годы были созданы и продолжают создаваться тысячи новых молекул опиоидных препаратов, сотни из которых используются в медицинской практике. У большинства врачей нет четкого разграничения дефиниций «наркотики» и «опиоиды», хотя эти слова не являются полными синонимами. Поэтому необходимо дать определения используемым в дальнейшем терминам, которые нередко употребляются в литературе как взаимозаменяемые, но не являются таковыми.

Термин «наркотики » происходит от греческого слова «ναρκωτικός» — погружение в оцепенение, онемение, бесчувственное состояние. Под ними подразумевают любые вещества, которые могут вызывать психотропное действие и ассоциироваться с психической и физической зависимостью, привыканием и злоупотреблением (например, морфин, опиум, метадон, героин, марихуана, фенциклидин, ЛСД и др.).

Большей частью это юридический и социальный, а не медицинский термин, который используется законодательными и исполнительными органами власти, средствами массовой информации. Например, в США к наркотикам относятся все опийные производные мака, синтетические опиоиды, алкоголь и кокаин, добавляя путаницу в терминах. По международному определению в списках МККН (Международный комитет по контролю над наркотиками) алкоголь относится к наркотикам.

При описании медицинских и фармакологических аспектов действия этих веществ вместо термина «наркотик» следует использовать термины «опиаты» и «опиоиды». Опиаты — натуральные производные мака (морфин, кодеин, тебаин, орипавин), а опиоиды — все синтетические и натуральные вещества (включая опиаты), которые напрямую воздействуют на опиоидные рецепторы, независимо от типа воздействия. Они включают молекулы, которые полностью (например, морфин, фентанил) или частично (например, бупренорфин) стимулируют или блокируют (например, налтрексон) опиоидные рецепторы.

Опиоиды связываются со специфическими рецепторами, являющимися G-протеинами на поверхности клеточных мембран, с которыми опиоиды взаимодействуют, как лиганды. Анальгетическая функция опиоидов осуществляется в основном на уровне коры и стволовых структур головного мозга, хотя опиоидные рецепторы можно найти фактически во всех тканях организма.

Самая большая концентрация этих рецепторов обнаруживается в ростральной части передней сингулярной извилины и в средней части передней инсулы. Вторая область наибольшей концентрации опиоидных рецепторов — это кишечник. Структурно рецепторы соматостатина и опиоидные рецепторы совпадают на 40%, поэтому опиоиды воздействуют на рост тканей (в эксперименте), включая злокачественные.

Первая публикация, в которой предполагалось существование опиоидных рецепторов, вышла в 1971 г., а в 1973 г. их присутствие было доказано. В настоящее время выделяют множество типов и категорий опиоидных рецепторов. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) с обозначением ноцицептинового рецептора как MOR, DOR, KOR и NOR соответственно.

Ранее к опиоидным рецепторам относили и сигма-рецепторы в связи с их противокашлевым действием, но позже выяснилось, что на них не действуют эндогенные опиоиды, и по своему строению они значительно отличаются от опиоидных рецепторов. В настоящее время сигма-рецепторы выведены из класса опиоидных рецепторов. Вместо этого рассматривается введение в классификацию дзета (ζ-) рецептора, который также называется рецептором опиоидного фактора роста. Еще один — эпсилон (ε-) рецептор — уже более 30 лет находится на стадии изучения и, возможно, представляет подтип одного из уже известных рецепторов.

Название рецепторов происходит от тех субстанций, которые первоначально были открыты как вещества, взаимодействующие с этим рецептором. Так, «мю-рецептор» происходит от первой буквы морфина, «каппа-рецептор» от кетоциклазосина, «дельта-рецептор» был назван в честь «vas defference» (семявыносящего протока) мышей, где этот рецептор был первоначально обнаружен.

Упрощая, можно сказать, что все опиоидные рецепторы — это встроенные в плазматическую мембрану надмолекулярные комплексы, которые изолированно взаимодействуют со специфическими лигандами — опиоидами эндогенного или экзогенного происхождения.

Условно механизм активации мю-опиоидных рецепторов можно описать как серию последовательных изменений на поверхностях нейронального синапса. Взаимодействие опиоидного лиганда (например, морфина) и мю-рецептора запускает синтез вторичного посредника фермента цАМФ. Как следствие, это ведет:

к закрытию вольтаж-зависимых кальциевых (Са++) каналов на пресинаптической мембране нейрона, затем к снижению выброса возбуждающих нейромедиаторов (глутамата), вызывая ослабление болевой импульсации;
к открытию калиевыех (К+) каналов на поверхности постсинаптической мембраны, к стимуляции выброса калия в межсинаптическую щель, что ведет к гиперполяризации постсинаптической мембраны и уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающему действию нейромедиаторов;
в результате резко уменьшается нейронная возбудимость, происходят торможение передачи нервных импульсов и ингибиция выброса нейротрансмиттеров;
поток болевых импульсов ослабевает или прерывается.

Это лишь упрощенная схема сложного процесса. В настоящее время процесс возбуждения и торможения ноцицептивных рецепторов изучен достаточно подробно, в нем участвуют более 35 различных субстанций, включая ионы калия, водорода, молекулы оксида азота, тканевые и плазменные альгогены, а также нейропептиды (субстанция Р, нейрокинин А, кальциотонин-ген-родственный пептид и др.).

Кроме способности контроля проведения болевых импульсов, опиоидные рецепторы участвуют во множестве других физиологических и патофизиологических процессов, таких как мембранный ионный гомеостаз, рост и деление клеток, эмоциональная составляющая, судороги, аппетит, ожирение, кардиоваскулярный и дыхательный контроль. Это неполный список влияния опиоидной системы на организм человека.

Опиоидные рецепторы вовлечены в гибернацию животных (период глубокого оцепенения в условиях холодного климата) и, как было выявлено в течение последних лет, имеют мощную нейро- и кардиозащитную функцию. Стимуляция дельта-рецепторов усиливает нейрональную устойчивость к гипоксии и ишемии, увеличивая нейронное выживание и антиоксидантную активность. Все это объясняет эффективность лечения опиоидами при таких смертельных состояниях, как инсульт и инфаркт миокарда.

Наибольшее отношение к анальгезии имеют три основных вида опиоидных рецепторов: мю, дельта, каппа. Эти рецепторы концентрируются на поверхности нейронов дорзальных рогов спинного мозга (I и II пластинах) и в многочисленных центрах вышележащих отделов головного мозга, хотя опиоидные рецепторы присутствуют также на поверхности клеток иммунной системы, в суставах, в различных органах (например, в стенке кишечника) и периферических тканях.

Действие опиоидов на мю-, дельта- и каппа-рецепторы неодинаковое. Одни препараты стимулируют (агонисты), другие блокируют (антагонисты) эти рецепторы. Существует группа веществ, которые одновременно проявляют стимулирующее и блокирующее действия на одни и те же рецепторы. Эти опиоиды принято называть агонистами/антагонистами. Представители последней группы (частичные агонисты) стимулируют только определенный вид рецепторов, при этом они не способны вызывать максимальное возбуждение мю-рецептора.

Эффективность того или иного опиоида зависит в основном от того, насколько прочно вещество связывается с опиоидными рецепторами. Это наиболее часто коррелирует с уровнем анальгезии. На основании множества лабораторных исследований была установлена степень сродства (аффинность) рецепторов и различных опиоидов, однако эти данные достаточно разноречивы, поскольку в исследованиях были задействованы различные лабораторные модели на животных, а также были изучены разные показатели. Поэтому сила опиоидов указывается в некотором диапазоне, и эти данные являются приблизительными. Например, морфин связывает мю-рецепторы примерно на 68%, фентанил — на 81%, а карфентанил — на 98%.

Анальгетический эффект в эксперименте исследуется на лабораторных животных, используя или тепловое (горячие пластины), механическое либо химическое воздействие. Чем меньшая доза опиоида способна эффективно купировать боль, тем более «силен» этот препарат. Эти исследования не принимают во внимание индивидуальные особенности и эмоциональные аспекты боли, свойственные человеку.

В связи с принципиально разной физиологией острой и хронической боли эффективность опиоидов исследуют при острой боли. В случае хронической боли относительную эффективность того или иного опиоида вычислить чрезвычайно сложно, так как эмоциональные и когнитивные механизмы недостаточно изучены.

Опиоиды можно условно разделить на три группы: слабые опиоиды, опиоиды средней мощности, сильные опиоиды. Деление это субъективное, и полного консенсуса мнений по поводу того, куда относится тот или иной опиоид, в настоящее время нет. Золотым стандартом эффективности опиоидов является обезболивающее действие 10 мг морфина, введенного парентерально. Этот препарат наиболее изучен и давно применяется. Соответственно, его анальгетический эффект принят за единицу, как в системе СИ единицами являются 1 метр или 1 грамм. Соответственно, препарат с показателем «1,5: 1» в полтора раза сильнее морфина; «5: 1» — в пять раз сильнее, a «0,2: 1» в пять раз слабее, «0,1: 1» в 10 раз слабее и т. д.

Бупренофин считается одним из сильнейших анальгетиков, он в 30-50 раз эффективнее морфина. Оксикодон в 1,5-2,0 раза превосходит морфин, а трамадол и кодеин слабее его в 5 и 10 раз соответственно.

Характеристика отдельных опиоидов

Морфин

Морфин является золотым стандартом опиоидов. Это не значит, что он лучше, мощнее, безопаснее или дешевле других препаратов этой группы. Его эффект наиболее изучен и принят за эталон, поскольку исторически морфин был первым опиоидным анальгетиком, выделенным в чистом виде из опийного сока в 1804 г. в Германии, благодаря работам Фридриха Сертернера.

Начиная с 1827 г. морфин был коммерчески доступен как лекарственное средство и после изобретения шприца в 1857 г. широко использовался как сильный анальгетик. Название происходит от имени греческого бога сновидений Морфея, сына бога сна — Гипноса. Полностью молекула морфина была синтезирована Робертом Вудводром в 1952 г., однако сложность этого процесса (первоначально было включено 17 стадий) делает нецелесообразной его коммерческое использование. Даже сейчас, когда существуют более простые методы синтеза, природный морфин по-прежнему значительно дешевле синтетического.

Его свойства и характеристики во многом уступают более современным опиоидам. Одним из его индивидуальных свойств является постепенное накопление токсичного метаболита морфин-3-глюкуронид (M3G). При длительном использовании морфия M3G плохо связывается с опиоидными рецепторами и может вызывать периферические невропатии и энцефалопатии, в отличие от M6G, который в 20-45 раз активнее исходного вещества при эпидуральном введении и в 4 раза — при подкожном введении. Кроме того, он является важной кумулятивной составляющей при обезболивании морфином.

Метаболизируется морфин в печени, почках и головном мозге через процесс глюкуронидации в обход печеночных ферментов ципрогексадинового ряда и выводится в основном почками, а также в небольшой степени — с желчью. До 87% принятой дозы выводится в течение первых 72 ч, но при почечной недостаточности этот процесс затягивается, приводя к накоплению токсичных метаболитов и повышая вероятность дыхательной депрессии и других опиоидзависимых побочных эффектов. Период полувыведения морфина составляет в среднем 1,9 ч (у толерантных лиц этот показатель может изменяться). До 8% введенной дозы выделяется в неизмененном виде.

Морфин плохо усваивается при приеме через рот из-за невысокой кишечной абсорбции и эффекта «первого прохождения» через печень. Только ⅓ принятого внутрь морфина поступает в системный кровоток. Жидкие формы морфина (1%-ный и 2%-ный растворы — для приема внутрь) имеют то же начало действия, что и таблетированные формы, поскольку всасывание происходит в одних и тех же участках кишечника и практически не происходит в ротовой полости.

В медицинской практике используются только водорастворимые соли морфина (сульфат и гидрохлорид), которые плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это приводит к тому, что концентрация морфина в центральной нервной системе повышается позже, чем в плазме крови, что может привести к ошибкам в судебной экспертизе (в частности, при установлении причины смерти). Кроме того, при метаболизме морфина в небольших количествах происходит образование норморфина, кодеина и гидроморфона, что тоже может привести к ошибочным выводам по поводу принимаемых пациентом препаратов.

Методы введения морфина в организм включают все возможные пути, кроме трансдермального.

Кодеин

Кодеин является самым широко распространенным опиоидом в медицинской практике во всем мире. Это второй по насыщенности алкалоид опиума и прототип таких опиоидов, как трамадол, декстропропоксифен, гидрокодон и оксикодон. Он был выделен впервые во Франции Пьером Робикетом в 1832 г..

Молекула кодеина не имеет анальгезирующего эффекта, но около 10% кодеина метаболизируется в морфин, который, в свою очередь, контролирует боль. Значительная часть кодеина немедленно глюкоронизируется и выводится почками в виде неактивного вещества. Остальная часть метаболизируется через систему цитохромов С450 2Д6 в морфин, норкодеин, гидроморфон и кодеин-6-глукоронат.

Если этот процесс нарушается введением препаратов, которые блокируют 2Д6 (например, пароксетин, флюоксетин и дулоксетин и др.), то морфин не вырабатывается, и кодеин вместо болеутоления вызывает ряд побочных эффектов. Рифампицин и дексаметазон, наоборот, стимулируют 2Д6 и приводят к повышенному синтезу морфина, таким образом усиливая основное обезболивающее действие кодеина.

Благодаря особенностям генетического полиморфизма 10-15% европейцев имеют низкую активность фермента 2Д6. Поэтому у значительного числа белокожего населения (Caucasian) кодеин неэффективен как болеутоляющее средство.

В связи со слабым болеутоляющим действием кодеина он применяется в основном при лечении кашля, диареи и реже для уменьшения родовых схваток. Несмотря на описанные особенности элиминации, препарат широко применяют во всем мире при терапии умеренной и неонкологической боли. Наиболее часто используют комбинации кодеина в дозах 8-30 мг с парацетамолом, реже с НПВП, аспирином или метамизолом натрия.

Дигидрокодеин — полусинтетический аналог кодеина, в некоторых странах (например, в Англии) применяется для терапии умеренной боли. Применяется, как правило, в комбинации с парацетамолом или с аспирином. Его часто назначают как противокашлевое средство. В России таблетки дигидрокодеина зарегистрированы, но никогда не поставлялись.

Фентанил

Фентанил является истинным мю-агонистом и одним из наиболее мощных опиоидных анальгетиков, используемых в повседневной клинической практике. Препарат был впервые синтезирован в 1959 г. Полом Янссеном, создателем таких широко известных лекарств, как галоперидол и дроперидол.

С момента выпуска фентанила в инъекционной форме в 1962 г. специалистами бельгийской компании Janssen Pharmaceutical и до сих пор он широко применяется в анестезиологии, поскольку в 100 раз превышает по анальгетическому действию морфин, одновременно обладая уникальной управляемостью, коротким началом действия (в течение 45-60 с после внутривенного введения) и рядом других качеств, делающих его незаменимым для достижения мощной анальгезии во время оперативных вмешательств.

Применение фентанила для лечения сильного хронического болевого синдрома в онкологии было связано с изобретением новой неинвазивной лекарственной формы — трансдермальной терапевтической системы (ТТС) для аппликации на кожу, которая обеспечивает постепенное дозированное всасывание и поступление препарата в системный кровоток с последующим длительным анальгетическим действием — 72 ч.

Метаболизм препарата происходит главным образом в печени (N-дезалкилирование и гидроксилирование), а также в почках, кишечнике и надпочечниках с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно с мочой (75%) и калом (9%). В неизмененном виде с мочой выделяется не более 10% принятой дозы.

Фентанил активно метаболизируется посредством цитохрома P-450 CYP3A4 в печени. Поскольку процесс метаболизма задействует только незначительную часть активности фермента, то даже при заболеваниях печени, как правило, коррекции дозы фентанила не требуется. В то же время применять этот опиоид следует осторожно у людей с низкой функцией P-450 CYP3A4 или при параллельном использовании таких ингибиторов этого фермента, как кетоконазол, флювоксамин, эритромицин, грейпфрутовый сок и др., так как это может привести к непредсказуемой аккумуляции фентанила в крови и тканях. С другой стороны, табак, карбамазепин, фенобарбитал, модафинил и др. ускоряют метаболизм фентанила, приводя к понижению его уровня и эффективности.

В противоположность морфину, метаболиты фентанила неактивны, хотя при заболеваниях печени у пожилых, истощенных или ослабленных больных возможна задержка метаболизма препарата.

Считается, что фентанил является препаратом выбора для больных с нарушением функции почек. Ряд специфических качеств фентанила (высокая анальгетическая активность, липофильность, умеренность седативного действия на ЦНС и депрессивного воздействия на сердечно-сосудистую систему) делают выгодным его применение в виде ТТС для лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных.

Однако следует учитывать, что препарат депонируется в жировой ткани, поэтому после прекращения введения (в том числе трансдермального) его действие продолжается, пока концентрация препарата в жировой клетчатке не истощится. Процесс этот индивидуален и может принципиально различаться у разных пациентов от нескольких часов до нескольких дней (средняя продолжительность 24 ч).

В связи с высокой липофильностью этот препарат быстро проникает в центральную нервную систему, с чем связаны многочисленные случаи передозировки, как, например, случайное попадание содержимого пластыря первого поколения на кожу детей. Сейчас созданы ТТС матриксного типа, в которых вещество внедрено в состав полимера, что дает возможность даже разрезать ТТС без потери фентанила.

На основе фентанила были синтезированы суфентанил, альфентанил, ремифентанил, лофентанил и др.

Фентанил применяется в виде пластырей, внутривенно, под язык в виде таблеток или буккально в виде специальных пластин на слизистую щеки, в виде спрея для распыления в полости носа или дно полости рта, или через ингалятор — инратрахеально. Возможно также эпидуральное и интратекальное введение.

Внутривенно фентанил используют для общей анестезии. Пластыри с фентанилом применяют для лечения умеренной и сильной хронической боли, в том числе и у детей (в России показания для применения у детей не зарегистрированы).

Все остальные неинвазивные пути введения дают быстрый и краткосрочный эффект (1-3 ч), поэтому применяются при прорывах боли, преимущественно у онкологических больных. В США употребляется спрей чистого фентанила (не связанного с цитратом, как во всех других препаратах) под язык, с началом действия в пределах 5 мин (Сабсис). Регистрация этого препарата в России не рассматривается.

Интересным является новый способ использования фентанила для послеоперационного обезболивания с помощью пластыря с кнопкой для иофореза, которую нажимает сам больной, когда испытывает боль, что является аналогом пациент-контролируемой анальгезии. Фентанил реже вызывает тошноту, рвоту и запоры, чем морфин. Обладает меньшим воздействием на гистаминовые рецепторы и реже вызывает кожный зуд и бронхоспазм.

Суфентанил

Этот сильный мю-опиоидный агонист, аналог фентанила. Используется только во время операций для внутривенного и эпидурального введения при общей анестезии. Он примерно в 1 000 раз мощнее морфина.

В отличие от фентанила, он практически не накапливается в тканях, вернее, его высокий тканевый аффинитет (обусловленный липофильностью) способствует его быстрому перераспределению в неактивные ткани (жир, скелетные мышцы), что значительно ограничивает время его действия, особенно при невысоких дозах.

По своим клинико-фармакологическим характеристикам препарат подобен фентанилу, но имеет более выраженное седативное действие, несколько чаще могут развиваться миоз, угнетение дыхания, брадикардия, тошнота, рвота и спазм гладких мышц.

С мочой выводится менее 1% неизмененного суфентанила. Метаболиты суфентанила выделяются как с мочой, так и с калом. Около 30% выделяющихся метаболитов конъюгируют.

Применяется в виде суфентанила цитрата для общей анестезии и послеоперационного обезболивания. Лекарственных форм для энтерального приема нет, но проводят испытания трансдермальных систем (пластыри) с суфентанилом.

Метадон

Этот синтетический опиоид был разработан в 1937 г. в Германии, в процессе подготовки к войне. С 1947 г. этот препарат разрешен к применению в США. Уникальные фармакологические особенности делают данный опиоид особенно опасным в клиническом применении. Всего 5% пациентов с хронической болью принимают метадон в США, но он связан с 30% всех смертельных исходов, вызванных опиоидами (легальных и нелегальных) в этой стране.

Низкая стоимость этого опиоида является главной причиной его широкого применения. Метадон разрешен не только для лечения боли, но и для заместительной терапии при героиновой зависимости в США и странах Европы, а также в Белоруссии, на Украине, в Грузии. В России этот опиоид запрещен к медицинскому использованию, как запрещены и все виды заместительной терапии при лечении наркомании.

Метадон представляет собой рацемическую смесь право- и левовращающих изомеров, представленных в равных пропорциях. Правовращающие молекулы метадона блокируют NMDA-рецепторы, что особенно эффективно в лечении невропатической боли. Левовращающий изомер действует только на опиоидные рецепторы. Поэтому рацемическая смесь молекул применяется при болевых синдромах, а левометадон применяется при лечении наркоманов.

Левосторонняя молекула также блокирует всасывание серотонина и норадреналина. Таким образом, с метадоном нельзя сочетать циклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, а применение всех селективных антидепрессантов должно с ним производиться крайне осторожно.

Этот препарат имеет и водо- и жирорастворимые свойства. Синдром удлинения QT-интервала и полиморфной желудочковой тахикардии — это одно из серьезных побочных свойств метадона.

Самая большая опасность этого опиоида заключается в непредсказуемом времени полураспада, который имеет интервал от 3 до 72 ч (некоторые источники предполагают время полураспада до 150 ч) и варьирует в связи со множеством факторов, с опасностью достижения летальной концентрации в плазме крови даже при регулярном приеме. Это является основным противопоказанием для использования метадона при терапии острой боли.

Обычно препараты без активных метаболитов, как метадон, имеют предсказуемое время действия. Одно из необычных свойств метадона — это то, что длительность его противоболевого действия не коррелирует с болеутоляющим действием. Несмотря на длительное присутствие в крови, продолжительность дозы метадона в отношении контроля боли не превышает 4-6 ч, и он назначается для приема минимум 3-4 раза в день.

Метадон метаболизируется в печени через систему цитохромов Р450 С YP3A4, как и фентанил. В отличие от фентанила, метадон является одновременно ингибитором фермента Р450 CYP3A4. Таким образом, этот опиоид обладает нелинейной фармакодинамикой, непропорционально увеличивая эффективность при повышении дозы.

По всей видимости, эффективность метадона будет продолжать повышаться по мере увеличения его доз, достигая 15-кратного увеличения относительно морфина при дозе метадона в 500 мг/день и 20-кратного — при дозе более 1 000 мг. Отдельные примеры лекарственных средств, которые ингибируют или стимулируют CYP3A4, приведены выше, при описании фентанила.

Аналогично стимуляторы CYP3A4, при назначении их вместе с метадоном, могут вызывать синдром отмены. Совместное использование ингибиторов CYP3A4 способно значительно повысить плазменную концентрацию метадона и вызвать передозировку, что часто и происходит в реальной клинической практике. Если пациент на фоне терапии метадоном будет принимать препарат, стимулирующий CYP3A4 (например, фенобарбитал), то при отмене этого стимулятора также может развиться метадоновая интоксикация.

Положительными сторонами использования метадона являются его цитотоксические свойства, которые активно исследуются для лечения лейкемии и толерантности к химиотерапии обычными препаратами. Он вызывает меньше эйфории по сравнению с морфином, чем, в частности, объясняется его применение при лечении наркоманий.

Гидрокодон

Гидрокодон — это полусинтетический опиоид. Синтезирован в Германии в 1920 г. Карлом Маннихом и Хеленой Ловенхейм и применяется в США с 1943 г. Это наиболее часто употребляемый опиоид в США. Он в основном доступен в смеси с ацетаминофеном (парацетамолом) или с ибупрофеном и в этих смесях до 2015 г. был менее контролируемый, чем другие опиоиды мю-агонисты, за исключением бупренорфина.

Чистый гидрокодон всегда контролировался на том же уровне, что и морфин; 99% всего мирового потребления этого опиоида приходится на Северную Америку. Усиление контроля за комбинированными препаратами гидрокодона было введено в связи с эпидемией злоупотребления этим лекарственным средством.

Мнения о мощности данного препарата отличаются, и разные эксперты оценивают его силу от 60 до 130% от силы морфина. Это объясняется тем, что, хотя гидрокодон при внутривенном введении проявляет только 40% силы морфина, при оральном применении сила гидрокодона выше в связи с его более высокой биодоступностью при желудочно-кишечном всасывании.

Описаны случаи ототоксичности гидрокодона, хотя существует мнение, что это эффект парацетамола, а не гидрокодона.

Данный опиоид в чистом виде обладает достаточно слабым противоболевым действием и должен пройти биотрансформацию до активных метаболитов. Он метаболизируется системой цитохрома Р450 CYP2D6 в печени и слизистой желудочно-кишечного тракта в гидроморфон (главный метаболит) и морфин. Другой фермент CYP3A4 производит норгидрокодон. Вещества, которые усиливают функцию CYP2D6, увеличивают силу гидрокодона (путем вырабатывания большего количества гидроморфона). Ингибиторы этого фермента могут ослаблять силу гидрокодона.

Описан случай летального исхода у ребенка, который обладал природно слабым CYP2D6 и которому выписали лекарство, ингибирующее CYP3A4. В Индианаполисе (США) был зарегистрирован случай смерти ребенка от прекращения дыхания после планового удаления миндалин. Ребенок получил маленькую дозу кодеина в послеоперационном периоде, но в связи с врожденной гиперактивностью фермента 2D6 высокое производство гидроморфона и морфина в его организме вызвало остановку дыхания.

В связи с вышеописанным процессом метаболизма гидрокодон может давать ложноположительные данные при анализе мочи, показывая присутствие морфина, кодеина, гидроморфона и ошибочное присутствие кокаина. В Бельгии, Франции, Германии, Нидерландах и Швеции этот опиоид не разрешен к легальному применению.

Гидроморфон

Метаболит гидрокодона. Впервые произведен в Германии в 1924 г. из морфина и мощнее морфина примерно в 8 раз. Он более липофилен, чем морфин, и поэтому имеет более быстрое начало действия. Гидроморфон вызывает меньше запоров, чем его предшественник. Эти свойства гидроморфона способствуют его достаточно широкому применению во многих странах.

Как и морфин, гидроморфон может использоваться во многих формах, от таблеток до интратекального введения с помощью имплантированных помп. В отличие от морфина, этот опиоид успешно применяется подкожно, как альтернатива внутривенному введению.

Гидроморфон метаболизируется в печени путем глюкуронидации, с образованием токсичных, но не обладающих болеутоляющим действием веществ: гидроморфон-6 и гидроморфон-3 глюкоронатов. Выводится гидроморфон из организма почками и должен применяться осторожно при почечной недостаточности.

Гидроморфон ассоциируется с сильным чувством эйфории и крайне опасен при передозировке. В США в штате Огайо этот опиоид используется внутримышечно (в комбинации с мидазоламом) для приведения в исполнение смертельного приговора, если нет доступа к вене.

Стимулирующее действие гидроморфона вызывает не только эйфорию, но и миклонические судороги и гиперальгезию. Алкоголь усиливает всасывание гидроморфона (dumping effect), что может привести к случайной передозировке. В связи с этим эффектом препараты гидроморфона длительного действия были запрещены в США.

Оксикодон

Полусинтетический опиоид, произведен Фрюндом и Шпрейером в Германии в 1916 г. вскоре после того, как компания Байер перестала выпускать героин в медицинских целях. Оксикодон находится в клиническом применении в Европе с 1917 г. и в США с 1939 г.

Один из самых интересных опиоидов с точки зрения изучения свойств опиоидной аддикции, по всей видимости, из-за действия на каппа-рецепторы. По мнению рядя исследователей, оксикодон, в отличие от других опиоидов, более мощно воздействует именно на каппа-, а не только на мю-рецепторы, хотя окончательно эта точка зрения не доказана. Воздействие на каппа-рецептор, в частности, ассоциируется с эйфорией и множеством других стимулирующих эффектов.

Метаболизм осуществляется посредством цитохрома Р450 2Д6, что переводит оксикодон в оксиморфон и нороксикодон (последний является слабым анальгетиком). Этот путь биотрансформации клиницисты должны учитывать при сочетании оксикодона с медикаментами или продуктами питания, которые стимулируют или ингибируют этот фермент, изменяя концентрацию оксикодона в крови. Самое опасное — это ингибиция CYP 2Д6, которая приводит к накоплению оксикодона в организме, поэтому лучше избегать таких препаратов, как пароксетин, флюоксетин и дулоксетин.

Мощным обезболивающим действием обладает именно молекула оксикодона, а не его метаболиты, поэтому он, как и фентанил, является препаратом выбора при нарушениях функции почек, хотя выводится преимущественно с мочой, и выделительная функция почек напрямую влияет на уровень оксикодона в крови.

Оксикодон широко применяется или в комбинации с парацетамолом, или как чистое вещество. В отличие от гидрокодона, комбинированные препараты оксикодона всегда контролировались в США так же, как оксикодон в чистом виде.

Сила оксикодона по отношению к морфину оценивается от 1:1 до 2:1, но из-за эйфорического эффекта пациенты нередко предпочитают оксикодон. Примерно 82% производимого в мире оксикодона потребляется в США. По данным 2007 г., на Канаду, Германию, Австралию и Францию, вместе взятых, приходится 13%. За последние годы употребление оксикодона в Америке еще больше увеличилось, приобрело эпидемический характер, что стало одной из серьезных национальных проблем.

С целью уменьшения серьезных побочных эффектов оксикодона, главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в конце прошлого века был создан комбинированный препарат оксикодон с налоксоном, где налоксону отведена роль антидота во влиянии опиоида оксикодона на выделительную функцию кишечника. Поскольку налоксон имеет большее сродство к опиоидным мю-2-рецепторам, которые расположены в стенке кишечника, он блокирует их и не дает возможности оксикодону взаимодействовать с ними.

Таким образом, оксикодон активно всасывается в ЖКТ (до 75%) и поступает в системный кровоток, где оказывает основное обезболивающее действие, а налоксон, который практически не всасывается в ЖКТ (3%), обеспечивает хороший кишечный пассаж на фоне приема сильного опиоида.

Применяется у неонкологических пациентов с умеренной и сильной болью, у онкологических больных для длительной опиоидной терапии. Препарат под брендовым названием Таргин широко применяется в Европе, зарегистрирован также в России и поступит для использования в 2017 г.

Оксиморфон

Это первый синтетический опиоид, произведенный в Германии в 1914 г., но появился он на медицинском рынке только к концу 50-х годов прошлого века. Всего 10% оксиморфона попадает в кровь после прохождения через печень, но по силе он примерно в 5 раз превышает морфин. Метаболизм оксиморфона проходит путем конъюгации с глюкоронидом и не затрагивает Р450. Метаболиты нетоксичны. В то же время он сам является метаболитом оксикодона после его биотранформации CYP 2Д6.

В отличие от оксикодона, который связывается с мю-, каппа- и дельта-опиоидными рецепторами, оксиморфон взаимодействует только с мю-рецепторами. Алкоголь вызывает непредвиденные изменения в концентрации оксиморфона в крови, если принимается параллельно. Концентрация может уменьшаться вдвое или увеличиваться во много раз в присутствии алкоголя, что может привести к передозировке. Прием оксиморфона с пищей, особенно жирной, значительно повышает уровень опиоида в плазме, поэтому он рекомендуется к употреблению на пустой желудок. Мизопростол замедляет всасывание оксиморфона.

Оксиморфон имеет высокую липофильность, поэтому в настоящее время проводят исследования по его интраназальному применению в виде спрея, а также в виде трансдермального пластыря. В эквианальгетических дозах оксиморфон более токсичен, чем морфин, но безопаснее, чем синтетические опиоиды, такие как метадон и меперидин (петидин). Оксиморфон реже вызывает судороги, чем большинство других опиоидов. Важной особенностью является менее выраженная сонливость по сравнению с морфином.

В начале июля 2017 г. препарат оксиморфона длительного действия (Opana ER) был отозван с медицинского рынка США в связи с высоким риском передозировки и злоупотребления.

Леворфанол

Это левосторонний изомер синтетического вещества «морфинан», из которого также синтезированы налбуфин, буторфанол, декстрометорфан и др. Он был впервые описан в Германии в 1948 г. В 1971 г. в США Кэндис Перт использовала его в исследованиях, которые привели к открытию опиоидных рецепторов. Метаболизм леворфанола происходит через глюкоронидацию без посредничества Р450 и без выработки активных метаболитов.

Леворфанол в 4-8 раз мощнее морфина и имеет более длительное время полураспада. Некоторые академические источники оценивают силу леворфанола в 12 раз от мощности морфина, но это не коррелирует с наблюдениями в клинической практике. Леворфанол применяют перорально, внутривенно и подкожно. В связи с длительным действием его рекомендуется применять не для терапии острой боли, а преимущественно для лечения хронической боли.

Уникальным свойством этого опиоида является его действие не только на мю-, каппа- и дельта-рецепторы, но и на сигма-рецепторы. В дополнение он блокирует NMDA-рецепторы и является достаточно эффективным в блокировании обратного захвата серотонина и, особенно, норадреналина.

В результате леворфанол известен эффективностью при лечении невропатической боли и мощно действует на улучшение настроения. К сожалению, все это ассоциируется с повышенным риском злоупотребления. Его комбинация с антидепрессантами может приводить к побочным явлениям, включая серотониновый синдром.

Трамадол

Один из самых слабых мю-агонистов, трамадола гидрохлорид был синтезирован в 1962 г. в Германии и вышел на рынок в 1977 г..

Трамадол, как и метадон, является рацемической смесью двух энантомеров, которые различным способом участвуют в анальгезирующем действии. Один изомер, О-десметилтрамадол, является чистым агонистом опиоидных рецепторов, который в 200 раз сильнее трамадола работает как анальгетик. Другой изомер угнетает нейрональный захват серотонина и норадреналина, активирует центральную нисходящую норадренергическую систему, что нарушает передачу болевых импульсов в желатинозную субстанцию спинного мозга. Таким образом, оба изомера действуют синергически.

Анальгетическая активность трамадола к морфину составляет 0,5:1 или 0,1:1 при применении внутрь. При внутривенном введении анальгетическая эффективность трамадола сопоставима с морфином. Молекула трамадола не является активным анальгетиком и препарат метаболизируется системой цитохрома Р450 2Д6 до активных метаболитов. Подобно кодеину, у 6% населения, имеющих от природы повышенную активность этой цитохромной системы, эффект трамадола будет значительно выше, а у 8-10% людей, у которых этот фермент ослаблен, обезболивание будет неэффективным. То же происходит в отношении веществ, которые ингибируют или активируют этот фермент печени.

Таким образом, метаболизм трамадола и кодеина достаточно схож. Хотя при энтеральном приеме трамадол обладает слабым действием, при внутривенном введении он может сравниться с морфином, поэтому представляет риск злоупотребления. По своим фармакологическим показателям он смоделирован по типу леворфанола, только со слабым воздействием на мю-рецептор.

Зато он молекулярно похож на антидепрессант венлафаксин и действует как ингибитор обратного захвата серотонина и частично норадреналина. Из-за этих свойств трамадол вызывает слабое обезболивающее, но сильное антидепрессивное действие, а уровень нелегального использования при оральном применении низок. В США это единственный опиоид, который не контролировался до 2015 г. на федеральном уровне, за исключением некоторых штатов, которые ввели меры контроля в отношении трамадола.

Молекула трамадола отчасти подобна кодеину. При комбинации с парацетамолом или противовоспалительными нестероидными препаратами анальгетическая эффективность обоих веществ увеличивается, поэтому в некоторых странах производятся комбинированные препараты (особенно часто применяется комбинация с парацетамолом). Продукты метаболизма трамадола выводятся почками, и дозу препарата следует уменьшать при почечной недостаточности.

Комбинация трамадола с любыми серотонинергическими веществами может быть опасна, а комбинация с ингибиторами МАО противопоказана.

Трамадол может провоцировать судороги, даже в небольших дозах, поэтому употребление этого опиоида у больных эпилепсией лучше избегать. Возникновение судорог может объясняться тем, что трамадол блокирует ГАМКд-рецепторы. Синдром отмены этого опиоида сходен с таковым у других опиоидов, но протекает мягче, или как после отмены антидепрессантов.

Препарат широко используется во всем мире, в том числе и в России. Комбинированный препарат трамадола и парацетамола в таблетках в России зарегистрирован под брендовым названием Залдиар.

Тапентадол

Как и трамадол, этот опиоид был разработан немецкой фирмой «Грюненталь», но с участием компании «Джонсон и Джонсон». Это самый последний опиоидный анальгетик, вышедший на американский и европейский рынки с 2009-2010 гг.

По механизму действия тапентадол подобен трамадолу, он связывается с мю-опиоидными рецепторами и одновременно блокирует обратный захват норадреналина в синапсах. При применении опиоидного антагониста налоксона болеутоляющее действие тапентадола уменьшается только наполовину, таким образом, предполагается, что 50% болеутоляющего действия производится не через опиоидную систему, а через нисходящее норадреналиновое торможение на уровне спинного мозга.

В отличие от трамадола, молекула тапентадола напрямую обладает обезболивающим действием, эффективность препарата не зависит от первичного метаболизма в печени. Препарат незначительно эффективнее трамадола и значительно слабее морфина и оксикодона. Ряд публикаций свидетельствует о высоком анальгетическом потенциале препарата в терапии нейропатической боли.

Для тапентадола характерны менее выраженные побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, запоры), а также со стороны центральной нервной системы (сонливость, слабость, головокружение). В отличие от большинства опиоидов, препарат не удлиняет интервал QT, не влияет на число сердечных сокращений или артериальное давление и обладает минимальным наркогенным потенциалом. Однако описаны отдельные галлюцинаторные реакции, вероятно, из-за избыточного накопления норадреналина в синапсах. В связи с мощным действием на серотонин и норадреналин сочетание тапентадола с антидепрессантами может быть опасно, а сочетание с ингибиторами МАО противопоказано.

Этот опиоид метаболизируется конъюгацией и не проходит через систему цитохромов Р450. Он не имеет активных метаболитов и выводится почками. При заболевании почек рекомендуются меры предосторожности.

Меперидин (петидин)

Как и множество других опиоидов, меперидин был синтезирован в Германии. Химик Отто Эйслиб разработал этот опиоид в 1932 г. как лекарство от мышечных спазмов, и только спустя годы после этого были выявлены анальгетические свойства меперидина, который примерно в 10 раз слабее морфина. В XX в. меперидин широко применялся в медицинской практике.

Первоначальное мнение, что этот опиоид безопаснее морфина, не оправдались, наоборот, с накоплением знаний и опыта использования меперидина выяснилось, что это один из самых токсичных опиоидов, вызывающий судороги, делирий и разрушительные нейрокогнитивные эффекты в связи с накоплением токсичного продукта полураспада — нормеперидина. Аналог меперидина — тримеперидин — в России производится с 1952 г. под названием промедол.

В сочетании со слабым болеутоляющим и коротким действием, проблемами с одновременным применением со многими медицинскими препаратами употребление меперидина резко снизилось. Во многих странах наложены правительственные ограничения на употребление этого опиоида. Смерть пациентки Либби Зион, которой в одном из приемных отделений больницы Нью-Йорка ввели инъекцию меперидина на фоне приема антидепрессанта флуосетина (Прозак), привела к серьезным изменениям как в законодательстве, так и в медицинском образовании в США.

Меперидин стимулирует мю-рецепторы и, к сожалению, каппа-рецепторы, что вызывает нейродегенеративные и психотические реакции. Он вызывает только слабое расслабляющее действие на гладкую мускулатуру, поэтому надежды, что он может быть эффективнее морфина при спазмах желчного пузыря и почечной колике, не оправдались. Структурно этот опиоид отчасти похож на атропин, что придает ему многие побочные эффекты, особенно антихолинергические.

Меперидин блокирует транспорт допамина и норадреналина, его сочетание с антидепрессантами, особенно с ингибиторами МАО, может приводить к смертельному исходу Известны многочисленные случаи серотонинового синдрома, который вызван меперидином, даже без сочетания с другими препаратами.

Ингибиция натриевых каналов — это еще один неблагоприятный эффект меперидина, связанный с сердечными аритмиями. Психотропное действие меперидина иногда сравнивается с действием кокаина. Он метаболизируется несколькими цитохромами Р450 и путем конъюгации с глюкоронидом (глюкоронидация) превращается в нормеперидин, который на 50% слабее для лечения боли, но во много раз более токсичный, чем сам меперидин. Время полураспада меперидина примерно 3 ч, а нормеперидина — 8-12 ч. Высокий уровень токсичных метаболитов может накопиться даже в течение первых двух дней терапии.

Этот опиоид более липофилен и действует быстрее, чем морфин, но подавляет боль слабее морфина. Может употребляться перорально, внутримышечно и внутривенно.

Выводятся меперидин и его метаболиты почками, поэтому следует соблюдать осторожность при его употреблении у пациентов с почечной недостаточностью. Метаболиты тримеперидина (промедола) те же, что у меперидина (нормеперидин), из-за чего длительное его применение при терапии хронической боли противопоказано.

Пропоксифен

Этот опиоид был запатентован впервые в США в 1955 г. компанией Eli Lilly, применялся с 1957 г. и изъят с европейского рынка между 2005-2009 гг., впоследствии в 2010 г. он был запрещен в США из-за серьезных кардиотоксичных осложнений, связанных с сердечными аритмиями (и частично из-за ассоциации с самоубийствами).

Этот синтетический опиоид структурно похож на метадон, по силе сравним с кодеином (в 10 раз слабее морфина) и метаболизируется в печени в токсичный и весьма длительно действующий метаболит — норпропоксифен. Препарат вызывал не только аритмии, но также судороги и психозы. По доступным сведениям, этот опиоид на данный момент не разрешен к применению практически во всех странах.

Бупренорфин

Пожалуй, это один из самых безопасных и эффективных опиоидных анальгетиков для лечения хронической боли. Он был синтезирован для лечения героиновой зависимости. Британская компания, которая сейчас называется «Рекит Бенкисер» (Reckitt Benckiser), начала испытания этого полусинтетического опиоида в 1971 г., а в 1978 г. он был выпущен на рынок в Великобритании в виде инъекций для внутримышечного введения при лечении сильной боли. С 1982 г. начал использоваться в форме таблетки под язык.

В США этот препарат был разрешен к применению в виде инъекций для лечения боли с начала 80-х гг., а для заместительной терапии больных с опиоидной зависимостью — с 2002 г. (в сублингвальной форме). Европейский союз разрешил использование бупренорфина для заместительной терапии с 2006 г. Для лечения боли трансдермальные системы с бупренорфином (пластыри) применяют в Европе с 2001 г.

Зарегистрированные дозы 35; 52,5 и 70 мкг/ч, их отличает от трансдермальной терапевтической системы (ТТС) фентанила большая продолжительность действия — до 96 ч и «потолковый» эффект — максимальная доза 140 мкг/ч.

В России пластыри с бупренорфином использовали непродолжительно с 2003 г.. Кроме того, был разработан пластырь для терапии неонкологической боли преимущественно у пожилых людей (Бутранс), действующий до 7 сут и имеющий минимальные дозы препарата 5, 10, 15, 20 мкг/ч.

В США дозы ТТС бупренорфина, превышающие 20 мкг/ч (примерно 0,5 мг/сут), в настоящее время не разрешены при лечении боли из-за опасений возникновения аритмии. Другая форма — под язык — разрешена в дозе до 1,8 мг/сут (Белбьюка). В то же время, без особой логики, бупренорфин разрешен при заместительной терапии до 24 мг/день.

С мая 2016 г. компания Braeburn Pharmaceuticals начала производить Пробуфин, подкожный имплант бупренорфина. Имплант размером примерно со спичку содержит 74,2 мг бупренорфина и имплантируется на внутренней стороне руки. Одновременно разрешено имплантировать до четырех имплантов. Длительность работы импланта — 3-6 мес. Импланты в США разрешены для заместительного лечения при наркомании, а не для лечения боли, однако иногда используются в клинической практике для обезболивания.

Бупренорфин имеет высокую липофильность, но является не полным, а частичным агонистом опиоидных рецепторов. По силе контроля боли он в 30-50 раз сильнее морфина, но вызывает гораздо меньшее угнетение дыхательного центра. Другие положительные свойства бупренорфина — это меньшее воздействие на ЖКТ (меньше запоров и спазмов кишечника, спазмов сфинктера Одди) и минимальный отрицательный эффект на когнитивные способности мозга.

В отличие от всех остальных опиоидов, он не активизирует, а тормозит каппа-рецептор, таким образом улучшая настроение, уменьшая тревогу, не вызывая сонливость и способствуя меньшему риску злоупотребления. Кроме того, положительными свойствами бупренорфина являются продолжительность его действия и медленная диссоциация от опиоидных рецепторов. Таким образом, производимый им синдром отмены более мягкий, чем у морфина или фентанила.

Другим уникальным и полезным свойством бупренорфина является отсутствие явлений иммуносупрессии, что осложняет жизнь многих пациентов, которые принимают опиоиды.

Низкий уровень эйфории делает это вещество непопулярным среди наркоманов, хотя есть сведения о достаточно высоком уровне нелегального применения бупренорфина, особенно в скандинавских странах. Как правило, бупренорфин применяют наркоманы не с целью получения эйфории, а как самолечение при синдроме отмены (если доступ к регулярным опиоидам или героину временно невозможен) или для контроля патологической тяги к героину, поскольку если эйфория и возникает при употреблении бупренорфина, то эта реакция прекращается после нескольких приемов и не возобновляется при увеличении дозы.

Существует риск злоупотребления бупренорфином, как и трамадолом, при его применении внутривенно, но не перорально. Чтобы уменьшить риск такого введения препарата, бупренорфин выпускается в смеси с налоксоном (препарат Сабоксон и др.). При оральном введении налоксон не всасывается и остается нейтральным. При попытке внутривенного введения налоксон всасывается и может вызывать острый синдром отмены.

В России выпускаются подъязычные таблетки бупренорфин + налоксон под названием Бупраксон, который зарегистрирован для терапии острой боли (после ожогов или послеоперационной).

Бупренорфин является частичным агонистом опиоидных рецепторов. Понятие «частичный агонист» не всегда понятно. Частичный агонист в случае бупренорфина означает, что он стимулирует мю- и дельта-рецепторы, но блокирует каппа-рецепторы. То есть только часть опиоидных рецепторов возбуждается под его действием (мю- и дельта-), а часть не возбуждаются (каппа-). При этом сродство к мю-рецепторам у бупренорфина выше, чем у фентанила, поэтому он способен вытеснять фентанил в рецепторном взаимодействии.

Как упоминалось выше, при лечении опиоидной зависимости бупренорфин используют в комбинации с опиоидным антагонистом налоксоном для предотвращения внутривенного введения этого препарата с целью злоупотребления. Эта комбинация на самом деле мало уменьшает вероятность злоупотребления, зато улучшает болеутоляющие свойства такого комбинированного препарата и снижает побочные эффекты со стороны ЖКТ.

Отличительной особенностью бупренорфина является «потолковый» (Ceiling) эффект. Повышение дозы свыше 24-32 мг/сут не ведет к усилению анальгезии, но повышает число и выраженность побочных эффектов. Рекомендуемая максимальная терапевтическая доза бупренорфина в России составляет 2,4 мг/сут (при приеме в виде комбинированного препарата Бупраксон).

Бупренорфин в США применяют в виде ТТС для терапии боли в дозах до 20 мкг/ч (0,48 мг/сут) или под язык до 900 мкг два раза в день (1,8 мг/сут). Эта доза полноценно контролирует боль у 10-15% пациентов. Для лечения наркотической зависимости применяют более высокие дозы — до 24 мг/сут.

Для терапии хронической боли в США принято назначать более высокие дозы бупренорфина (редко до 32 мг/сут). В основном пациентам назначают от 6 до 24 мг/сут. При таких дозах боль контролируется у большинства пациентов. Основная часть этих пациентов в течение 1-2 лет получают препарат и отменяют его полностью.

Следует помнить, что применение больших доз бупренорфина может снижать анальгетическое действие введенного морфина (и других мю-агонистов) до уровня, присущего бупренорфину. Как и в случае метадона, длительный срок полураспада бупренорфина (36 ч) не значит, что это вещество помогает контролировать боль, если принимается один раз в день и при оральном применении дозируется не один, а 2-3 раза в день.

Бупренорфин метаболизируется в печени системой Р450 ЗА4 и выводится с желчью через кишечник преимущественно в неизмененном виде, небольшая часть выводится почками в виде метаболитов. Таким образом, он является препаратом выбора при почечной недостаточности. Налоксон только частично ослабляет эффекты бупренорфина (даже в высоких дозах) и не является его полным антагонистом, в этом состоит его отличие от опиоидных анальгетиков полных мю-агонистов. Метаболизм бупренорфина и его лекарственные взаимодействия, связанные с активизацией и блокадой Р450 ЗА4, происходят по тому же типу, что были описаны выше в разделах «метадон» или «фентанил».

Уникальные свойства бупренорфина — это способность усиливать эффекты мю-рецепторов (в результате те же рецепторы контролирует боль лучше, чем под воздействием других опиоидов) и вызывать миграцию мю-рецепторов к мембране нейрона, что тоже усиливает эффект анальгезии. Бупренорфин более универсален, чем, например, фентанил, и способен контролировать разные типы боли, включая гиперальгезию, которую могут вызывать все остальные мю-агонисты. Скорее всего, это связано с блокадой каппа-рецепторов.

В связи с благоприятным клиническим и фармакологическим профилем, бупренорфин все больше применяют при лечении онкологической боли и в целом при паллиативной помощи. Негативные свойства бупренорфина — это вероятность удлинения QT-интервала на электрокардиограмме и вытеснение других опиоидов, если он к ним добавляется, вызывая синдром отмены.

При добавлении бупренорфина к уже принимаемому любому другому опиоиду нередко возникает синдром отмены (поскольку бупренорфин имеет больший тропизм к опиоидным рецепторам), но при обратной ситуации (добавление любого опиоида к бупренорфину) синдром отмены не возникает, так как диссоциация бупренорфина от опиоидных рецепторов не происходит (поскольку бупренорфин имеет больший тропизм к опиоидным рецепторам).

Комбинация бупренорфина с препаратами, вызывающими сонливость, может быть опасна. Особенно это касается бензодиазепинов и барбитуратов. Их одновременное применение с бупренорфином противопоказано. В 2016 г. в США введено универсальное предупреждение не комбинировать любые опиоиды с любыми бензодиазепинами.

Агонисты каппа-рецепторов и антагонисты мю-рецепторов

Группа агонистов-антагонистов, таких как налбуфин, буторфанол, пентазоцин, дезоцин, не нашла широкого применения в терапии хронического болевого синдрома из-за быстро нарастающей аддикции, выраженных побочных явлений этих препаратов, зачастую непредсказуемых психотропных проявлений, несовместимости с остальными мю-агонистами. В данной публикации описание этих препаратов считаем нецелесообразным. Их употребление в лечении острой боли, особенно хронической, не рекомендуется.

Комбинированные опиоидные препараты и препараты с защитой от немедицинского использования

Наиболее часто опиоиды используют в виде монопрепаратов, хотя некоторые препараты выпускаются и в виде комбинаций. Так, например, в США на фармрынке можно найти более 50 таких комбинированных лекарственных средств, а в России зарегистрировано более 20 препаратов (это большей частью препараты, содержащие низкие дозы кодеина).

Комбинации опиоидов создаются с различными целями:

усиление эффективности анальгезии;
снижение побочных эффектов опиоидов;
предотвращение использования препарата в немедицинских целях.

Основной целью, как правило, является повышение анальгетической эффективности опиоида, которое достигается разными способами.

Комбинация двух опиоидных анальгетиков

Поскольку различные опиоиды воздействуют на разные опиоидные рецепторы, то теоретически комбинация двух опиоидов должна быть эффективнее, чем каждый из них в отдельности. Экспериментальные работы, проведенные на модели острой боли у мышей, подтверждают эту теорию. Следует отметить, что в настоящее время проводятся активные исследования препарата, состоящего из комбинации морфина и оксикодона.

Комбинация опиоида и неопиоидного анальгетика

Кумуляция анальгетического эффекта также наблюдается при применении комбинаций опиоида с нестероидными противовоспалительными средствами или с парацетамолом. Как правило, эти комбинации используются только для терапии умеренной боли, купирования отдельных приступов боли, но не для продолжительного лечения хронической боли. В клинической практике применяют следующие комбинации препаратов:

гидрокодон + ибупрофен,
гидрокодон + парацетамол,
оксикодон + ибупрофен,
оксикодон + аспирин,
оксикодон + парацетамол,
кодеин + парацетамол,
пентазоцин + парацетамол,
пропоксифен + парацетамол,
трамадол + парацетамол.

При лечении головной боли не рекомендуется использовать опиоиды в связи с возможным ее усилением при частом применении препарата (более 5-7 доз в месяц), когда возникает так называемая абузусная головная боль. Однако в США комбинированные препараты кодеина достаточно доступны и широко применяются для лечения головной боли, несмотря на многочисленные исследования, которые показывают опасность такого лечения. Кодеин в дозе от 8 до 60 мг является составной частью этих медикаментов, которые еще содержат парацетамол, кофеин и аспирин, спазмолитики и др.

Достаточно часто кодеин с гуафенезином и другими препаратами используют для лечения кашля и боли в виде следующих комбинаций:

кодеин + парацетамол,
кодеин+ парацетамол + кофеин (FIORICET),
кодеин + буталбутал + парацетамол + арао- феин (Fioricet with codeine),
кодеин + буталбутал + аспирин + кофеин (FIORINAL with codeine),
буталбутал + барбитурат.

Кроме кодеина, последние 10 лет широко применяют комбинацию слабого опиоида трамадола (37,5 мг) и парацетамола (325 мг), зарегистрированную компанией «Грюненталь». Обоснованность и рациональность этой комбинации двух анальгетиков в том, что анальгетический эффект развивается достаточно быстро (через 20-30 мин) благодаря инициирующему действию парацетамола. В дальнейшем он поддерживается и усиливается трамадолом, эффект которого значительно мощнее и продолжительнее (4-6 ч). В результате сочетанного действия обоих лекарственных средств сила обезболивающего действия препарата достаточна для лечения умеренной боли, а побочные эффекты значительно менее выражены, чем при монотерапии трамадолом.

Для повышения безопасности и эффективности препаратов, содержащих опиоиды, очень важным аспектом является снижение рисков злоупотребления ими. С этой целью используют следующие комбинации:

Комбинации опиоидного агониста с опиоидными антагонистами создаются с целью предотвращения внутривенного введения опиоида и для профилактики аддиктивного поведения.

Как правило, опиоидные антагонисты плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но легко проникают в нервную систему при внутривенном введении. Однако при принятии значительно большей дозы, чем рекомендовано, количество антагониста, который всасывается, может быть достаточно высоким, чтобы вызвать синдром отмены, таким образом уменьшая возможность злоупотребления препаратом.

В таких комбинациях применяют средние и высокие дозы опиоидных антагонистов. В США и других странах используются или готовятся к выходу на рынок следующие комбинации:

морфин + налтрексон,
бупренорфин + налоксон,
пентазоцин + налоксон,
налбуфин + налоксон.

Для профилактики аддиктивного эффекта комбинируют опиоиды с микродозами опиоидных антагонистов. Крайне низкая доза, как правило, не может привести к синдрому отмены, но способствует предотвращению привыкания и позволяет пациенту употреблять дозу препарата без ее увеличения в течение многих лет. Дополнительно такая комбинация приводит к усилению болеутоляющего действия опиоида и к снижению других опиоидных стимулирующих эффектов, особенно отеков, тошноты и судорожных реакций. В настоящее время активно изучают следующие препараты:

метадон + налтрексон,
морфин + налтрексон.

В 2010 г. Федеральное агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами в США (FDA) одобрило препарат Эмбеда (Embeda), содержащий морфина сульфат (от 20 до 100 мг) в комбинации с налтрексоном (от 0,8 до 4 мг), в виде особых таблеток, где налтрексон составляет «внутреннее ядро», которое при обычном приеме не всасывается, но это происходит при разрушении таблетки (при разжевывании или раздавливании). Этот препарат был временно запрещен к использованию с 2011 г. из-за «нестабильности препарата», но опять появился на рынке с 2014 г.

Комбинация оксикодон + налоксон в виде таблеток продленного действия зарегистрирована и применяется в Европе под названием Таргин (компания «Мундифарма»). Доза оксикодона в 1 таблетке составляет от 5 до 40 мг, налоксона — от 2,5 до 20 мг. Поскольку при энтеральном приеме усваивается только 3-5% налоксона, то добавление его к оксикодону не снижает анальгетического эффекта основного опиоида, но уменьшает число желудочно-кишечных и других расстройств. После приема больших доз опиоидов оксикодон + налоксон также способен частично вызвать синдром отмены. Препарат зарегистрирован в России и будет применяться со второй половины 2017 г.

Комбинации опиоида с веществами, которые при передозировке могут вызывать побочные явления:

оксикодон + никотиновая кислота,
морфин + производные ипекакуаны.

Морфин в комбинации с эметогенными добавками (производными ипекакуаны, вызывающими сильную рвоту), как предполагается, будет лишен возможности бесконтрольного повышения дозы и немедицинского использования. Применение стандартных доз оксикодона с небольшими дозами никотиновой кислоты не должно приводить к передозировке последнего компонента, однако при приеме натощак или у лиц с индивидуальной непереносимостью могут возникнуть покраснение лица и верхней половины туловища, головокружение, чувство прилива крови к голове, крапивница, парастезии, онемение и пр.

Этот подход имеет этические противоречия. Можно ли, заведомо зная, что данная ситуация вероятна или нередко возникает, назначать такое лекарство? Кроме того, прием таких лекарственных средств с пищей обычно настолько снижает побочное действие добавок, что теряется всякий смысл этой «контролирующей добавки».

Несмотря на то что несколько препаратов, основанных на комбинации опиоидов со «сдерживающими» добавками, были исследованы, пока ни один из них не вышел на рынок.

Комбинации с веществами, которые вызывают побочные явления, если способ введения опиоида изменен (например, если таблетка размалывается и вдыхается в нос). Для этого морфин в таблетках соединяют с сульфатом натрия (сульфат натрия вызывает раздражение слизистой носа) или в другом варианте морфин соединяют с полиэтиленоксидом в целях превращения таблетки при соединении с влагой в желе, что исключает внутривенное введение основного вещества.

Комбинационные препараты этого класса, кроме положительных черт, имеют множество отрицательных. Нередко они ведут к увеличению побочных эффектов. Количество осложнений, вызванных парацетамолом (поражение печени), противовоспалительными веществами (поражение ЖКТ, печени, почек, агранулоцитоз), опиоидных антагонистов (поражение печени и риск при беременности) и других перечисленных добавок выше, чем проблемы, которые вызываются самими опиоидами.

Такие добавки, кроме того, приводят к повышенному риску взаимодействия лекарств между собой и пониженной возможности прогнозирования лечения. Выбор таких препаратов в клинической ситуации зависит от значительного ряда факторов и должен базироваться на индивидуальных нуждах пациента.

Создание безопасных систем доставки опиоида

Это один из наиболее многообещающих подходов, при котором лекарство не активно, пока оно не переработается организмом в активное вещество. Для примера, скоро на рынке может появиться препарат, который выделяет опиоид только в ЖКТ под воздействием липазы. Таким образом, внутривенное введение, курение и вдыхание этого препарата невозможны.

Другой подход — это создание пролекарства, которое не имеет опиоидных свойств, пока не активизируется, например, ферментом печени. Также проходит испытания смесь опиоидов с L-лизином. Присоединение лизина к молекуле опиоида превращает его в неактивный препарат, и только в крови эта смесь подвергается биотрансформации, лизин отщепляется, и опиоид становится активным веществом. Подобная технология давно используется для предотвращения злоупотребления декстроамфетамином и находится на рынке США под названием Вайвэнс (Vyvanse).

Заключение

Несмотря на небольшой перечень препаратов опиоидного ряда, который зарегистрирован в России, последние годы интерес к этим лекарственным средствам все больше возрастает. В настоящее время проводятся клинические испытания ряда отечественных опиоидных препаратов, уже закончены исследования и готовы к применению в клинической практике ТТС фентанила и таблетки бупренорфин + налоксон отечественного производства, зарегистрированы и в 2017 г. будут поставлены из-за рубежа тапентадол и оксикодон + налоксон.

Авторы надеются, что представленная вниманию публикация, основанная на обзоре научных публикаций, а также на многолетнем практическом опыте как с американской, так и с российской стороны, докажет единство взглядов на проблему терапии боли. Рассчитываем, что обзор будет полезен для всего врачебного сообщества и позволит повысить информированность медицинских работников в области безопасного и эффективного применения опиоидных анальгетиков.

Д.М. Арбух, Г.Р. Абузарова, Г.С. Алексеева

КАТЕГОРИИ