Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система. Возрастные особенности. Механизм регуляции функции яичника в норме и при гипоталамо-гипофизарной дисфункции Яичниковая система гипоталамуса

Многие считают, что репродуктивная жизнь женщины – все, что связано менструальным циклом, с оплодотворением, с беременностью и с родами – это все, грубо говоря, происходит «внизу живота». Конечно, это не так, и даже если разбираться только с менструальным циклом и менструацией, то можно узнать следующее.

При менструальном цикле происходят периодические изменения во всем организме женщины, начиная с «самого верха», ведь обеспечить зачатие и развитие плода только «низ живота» не в состоянии.

Даже сама менструация – это не просто кровотечение вследствие отторжения ненужного эндометрия. Это результат двухфазного цикла, который регулируется «слаженной игрой» целого оркестра инструментов.

И важнейшую роль в нем играет среднее звено, связывающее подчиненные структуры головного мозга и доводящие эти командные сигналы с применением обратной связи до главной эндокринной железы женских половых органов – яичников. Это так называемая гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система.

Но было бы несправедливо рассказать только об этой одной структуре, не затронув «крайних» отделов: ведь есть кое-что, главнее гипоталамуса, и есть структуры, которые находятся в подчинении у яичников. Вместе все эти структуры составляют пять основных уровней регуляции, и благодаря их работе существует человечество. Перечислим их, начиная с самых главных:

• кора головного мозга;
• гипоталамус;
• гипофиз;
• яичники;
• матка;
• другие органы – мишени, которые регулируются половыми гормонами (влагалище, молочная железа).

Рассмотрим кратко, как влияют на женскую репродуктивную функцию эти уровни иерархии, объединенные в одну систему благодаря сложной и многоступенчатой системе обратной связи.

Говоря примитивным языком, именно корой мы «мыслим». Кора головного мозга (по крайней мере, для человека) является самой сложной структурой, известной нам во всем изученном мире. Но это вовсе не значит, что женщина, «подумав», может сознательно задерживать или ускорять менструальный цикл, вызывать овуляцию по желанию, и творить иные чудеса. Роль коры совсем иная.

Кора интегрирует все сигналы из внешнего мира, формирует цельную картину, и помимо нашей воли формирует нейрохимические сигналы, которые представлены нейромедиаторами. Так, известны эндорфины или «гормоны удовольствия» ГАМК – ергическая и серотониновая система, адреналин и норадреналин. Эти сигналы достигают гипоталамуса, и подчиняют его своей воле.

Гипоталамус

Гипоталамические нейроны, выполняя приказы из главного центра, секретируют очень много так называемых рилизинг – факторов, но нас интересует гонадотропин – рилизинг – гормон. Именно с этого вещества, который является «командиром» для гонадотропных гормонов гипофиза, и начинается гипоталамо – гипофизарно – яичниковая «ось».

Как это происходит? Мы видим сложную и сопряженную работу нейромедиаторов: дофамин помогает секретировать гонадотропный рилизинг – фактор, но при этом одновременно влияет на нижележащий уровень – на гипофиз, тормозя синтез пролактина.

Норадреналин помогает в момент овуляции синтезировать и секретировать в кровь гипоталамический рилизинг – фактор, а на серотонин выпадает задача контролировать лютеинизирующий гормон, который тоже вырабатывается в гипофизе, то есть «ниже» гипоталамуса.

Опиаты или энкефалины и эндорфины, гормоны удовольствия», воюют против дофамина, подавляют секрецию лютеинизирующего гормона. Ко всему прочему, в гипоталамусе, первом звене этой системы, кроме рилизинг-либеринов, которые стимулируют работу гипофиза и способствуют высвобождению в кровь его гормонов, вырабатываются еще и статины, которые запрещают активность гипофиза и тормозят выработку его гормонов.

Что касается гонадотропного фактора, который нас интересует, то он медленно выделяется в кровь путем пульсации, которая совершается с частотой примерно 1 выброс каждые час–полтора. У женщин ритм этой секреции гонадолиберина немного меняется: чаще выбросы происходят перед овуляцией, а во вторую, прогестероновую фазу цикла, их частота минимальна.

Гипофиз

Этот небольшой серо–розовый шарик, величиной с крупную горошину, играет исключительно важную роль в нормальной регуляции менструального цикла: он выделяет гонадотропные гормоны – ФСГ или фолликулостимулирующий гормон, и ЛГ или лютеинизирующий гормон. Также из гормонов гипофиза, имеющих отношение к репродуктивной функции, относится пролактин.

Гипофиз является органом, который может выделять гонадотропные гормоны как тонически (постоянно), так и циклически (периодически). В первом случае результатом является такая работа яичников, как постоянный цикл развития фолликулов и синтез эстрогенов. В результате циклического процесса возникает чередование эстрогеновой и прогестероновой фазы и формируется их высокое, пиковое значение перед овуляцией. Что же делают эти гормоны? Вот основные эффекты:

• ФСГ отвечает за постоянный, поочередный рост и созревание фолликулов, количество которых заложено внутриутробно и за продукцию эстрогенов;
• ЛГ вызывает образование андрогенов (которые являются предшественниками эстрогенов), помогает фолликулу разорваться, и яйцеклетке выйти. Этот гормон также стимулирует образование прогестерона путем перестройки гранулезных клеток (остатков фолликула после выхода яйцеклетки);
• Пролактин вызывает подготовку организма к беременности, родам и грудному вскармливанию: вызывает рост молочных желез, стимулирует синтез молока в них, способствует липолизу, или расщеплению жира. Немного снижает кровяное давление, а в высокой концентрации тормозит созревание фолликулов.

Яичники

Яичники – это послушный исполнительный орган, исполняющий волю гипоталамуса и гипофиза, но сам он «отыгрывается» на подчиненных структурах – например, на эндометрии. Задача яичников – производить зрелые яйцеклетки, готовить их к оплодотворению. А для этого необходимо, чтобы вначале созрел фолликул.

Именно это образование является основной структурной и действующей единицей яичников. Всего науке известны четыре типа фолликула, но на самом деле – это разные стадии развития одного и того же фолликула.

Примордиальные фолликулы образуются еще на этапе внутриутробного развития, и в них содержится половинный набор хромосом, так называемый гаплоидный. Они продолжают существовать всю жизнь. Всего в обоих яичниках у девочки к моменту рождения находится около полумиллиона таких первичных зародышевых фолликулов, каждый из которых представляет собой яйцеклетку. Именно примордиальные фолликулы начинают усиленно размножаться и созревать, под влиянием гормонов, которые выделяет гипофиз.

Вначале возникает первичный фолликул, затем вторичный фолликул, и фолликул созревает. Внутри фолликула находится зрелая, готовая к оплодотворению яйцеклетка. Теперь необходим разрыв фолликула и этот процесс тоже контролируется гормонами гипофиза.

Каждая женщина на протяжении одного менструального цикла тратит один фолликул, который постепенно проходит все стадии созревания, включая овуляцию. Нетрудно посчитать, что за весь детородный или фертильный возраст у женщины обычно бывает около 400 менструальных циклов, если даже грубо представить, что каждый цикл длится один месяц. Остальные фолликулы постепенно подвергаются атрезии и не используются. Таким образом, женщина тратит всего лишь 0,1% от заложенных ей природой фолликулов.

После того как произошла овуляция, в действие под влиянием лютеинизирующего гормона вступают клетки, которые раньше составляли мембрану фолликула. Теперь, когда яйцеклетка вышла, эти клетки формируют структуру, которая называется желтым телом.

Желтое тело продуцирует гормон прогестерон, который подготавливает женский организм к беременности. Но в том случае, если оплодотворение не произошло, то желтое тело, проработав «вхолостую», через 2 недели полностью прекращает свою деятельность и исчезает. В том же случае, если наступает беременность, то возникает длительно существующее желтое тело беременности.

Поэтому каждой женщине нетрудно запомнить, что каждый менструальный цикл находит свое отражение в яичниковом цикле, и он состоит из 2 последовательных фаз: фолликулярной и лютеиновой.

Первая фаза начинается сразу после месячных и заканчивается выходом созревшей яйцеклетки или овуляцией. Также фолликулярная фаза называется эстрогеновой, поскольку именно в этот период фолликулы синтезируют гормон эстрадиол, а также другие гормоны, которые и обуславливают женский фенотип.

Вторая фаза — лютеиновая или прогестероновая, является завершающей фазой, и представляет собой подготовку женского организма к беременности, продолжаясь от овуляции и до наступления месячных или до наступления беременности.

Гормоны

Говоря об гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, нужно помнить, что на каждом из этих этапов идет выработка гормонов, а также ответ нижележащих иерархически подчиненных отделов методом обратной связи вышележащим. Яичник также полностью вписывается в эту иерархию и секретирует три основных типа половых стероидных гормонов.

Это эстрогены, среди которых лидирует эстрадиол, это гестагены, среди которых главным является прогестерон, и мужские половые гормоны или андрогены. В их производстве принимают участие клетки гранулезный мембраны или гранулезы, клетки, которые находятся внутри фолликула и составляют его оболочку, а также желтое тело.

Мы не будем подробно описывать эффекты гормонов, поскольку эти вопросы освещены в соответствующих статьях. Рассмотрим тот орган, который лежит за пределами яичниковой оси и находится еще ниже в иерархии соподчинения. Матка – главный «исполнитель» гормональных приказов яичников

Именно матка, ее мышечный слой — миометрий, ее внутренняя выстилающая поверхность или эндометрий, подвергается циклическому изменению — в первую очередь под влиянием гормонов яичников.

Для первой фазы менструального цикла или для фолликулярной фазы, характерным будет утолщение и повышенное питание мышечной оболочки матки или гипертрофия. Для второй фазы или лютеиновой, будет характерна гиперплазия, то есть увеличение числа клеток.

Интересно, что, несмотря на обилие гормонов, начиная от гипоталамических рилизинг — факторов, кортикальных нейропептидов, гонадотропных гормонов гипофиза — матка «слушается» непосредственно приказов только яичниковых гормонов. Это очень напоминает знаменитый средневековый принцип: «вассал моего вассала — не мой вассал».

Это очень мудрое природное решение, и каждый нижележащий орган слушается только своего непосредственного начальства. Исключение из этой схемы, пожалуй, есть только для кортикальных нейропептидов. Они влияют не только на гипоталамус и на выработку либеринов и статинов, но и на функцию секреции гормонов гипофиза.

Эндометрий при правильном регулировании цикла последовательно проходит несколько фаз: это регенерация, пролиферация, секреция и десквамация. Последняя фаза иными словами и обозначает менструальное кровотечение, во время которого убирается ненужный дежурный эпителий.

Изменения

После прохождения месячных и окончания предыдущего цикла, начинает вновь регенерировать эпителий. Это происходит на 3-4 день нового менструального цикла. Нужно помнить, что в это время внутренняя поверхность матки представляет собой большую рану, пусть и запрограммированную природой, и именно в это время женщинам нужно наиболее беречься от простудных заболеваний.

Вторая фаза или пролиферация маточного эпителия полностью соответствует фолликулярной фазе яичника и проходит на уровне под контролем эстрогенов. Гистологически выделяют три периода в этой фазе, и разница между ними — в структуре маточного эпителия. Она изменяется под влиянием эстрогенов и заканчивается овуляцией.

После овуляции, когда желтое тело начинает продуцировать прогестерон, в эндометрии начинается фаза секреции. Железы эндометрия максимально развиваются, расширяются их просвет, и примерно на 20 — 21 день менструального цикла эндометрий является наиболее развитым, наиболее питательным для возможной имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

В том случае, если оплодотворение не произошло, то стадия секреции завершается в среднем от 24 до 27 дня цикла. В яичнике в это время заканчивается регресс желтого тела, и утрачивается «удержание» развитого эпителия прогестероном.

В результате развитый эпителий сморщивается, его толщу начинают пронизывать очаговые кровоизлияния, волокнистая структура эндометрия начинает разъединяется и расплавляться. На этой фазе, которая соответствует 26 и 27 дню нормального цикла, в гистологических препаратах эндометрия можно увидеть значительные признаки ишемии. Гистологи называют этот период «анатомической менструацией».

Это название возникло потому, что клинически кровотечения ещё нет, эндометрий удерживается, но он не способен без прогестерона больше иметь нормальную структуру.

При нормальном цикле на 28 или 29 день начинается плановое кровотечение, которое возникает в результате длительного артериального спазма мелких сосудов эндометрия. Возникают внутрисосудистые тромбы, капилляры становятся хрупкими и ломкими, ткань эндометрия пропитывается кровью, сосуды разрываются и возникают месячные.

К сожалению, объем этой статьи не позволяет рассказать даже кратко о том, как многочисленные гормональные взаимоотношения между гипоталамусом, гипофизом, яичниками влияет не только на матку, но и на маточные трубы, на состояние слизистой оболочки влагалища, на молочные железы.

Но изложенного объема информации вполне хватит для того, чтобы запомнить: нарушения функции гипоталамо – гипофизарно — яичниковой системы могут протекать с самыми разными клиническими симптомами. Это отсутствие месячных и бесплодие, маточное кровотечение в середине цикла, отсутствие овуляции, привычная потеря беременности и прочие симптомы и признаки, которые иногда кажутся различными и несвязанными между собой.

Также нужно помнить, что различные врожденные конституционные аномалии и наследственные заболевания также могут приводить к недостатку гормональной активности.

Обычно основной специалист, который занимается вопросами эндокринный репродуктологии — это гинеколог-эндокринолог. Но в тех случаях, когда нарушения произошли в головном мозге, то здесь могут помочь не только эндокринологи, но иногда и нейрохирурги, особенно, если речь будет идти об аденомах гипофиза, и подобных состояниях.

Ось гипоталамус-гипофиз-яички – эндокринная система органов , связанных между собой. Яички у человека и животных являются органами где формируются половые клетки, а также мужские половые гормоны (например, тестостерон). Тестостерон – гормон, в структуре которого содержится 19 атомов углерода, является одним из основных гормонов у мужчин. Этот гормон имеет немаловажное значение в репродуктивной функции: нужен для сохранения фертильности у мужчин, роста и развития гонад (половых желёз), а также для формирования вторичных мужских половых признаков. У взрослой особи тестостерон вдобавок воздействует на рост мышечных тканей, укрепление костей, процессы гемопоэза, коагуляционную функции крови, концентрацию холестерина, обменные процессы с участием белков и углеводов, а также влияет на сексуальное поведение и умственные способности. В процессе половой дифференциации в утробе у животных и человека тестостерон приводит к росту мужских половых органов. Помимо этого, рост концентрации тестостерона в пубертатный период оказывает стимулирующее воздействие на увеличение костей в длину и способствует появлению вторичных половых признаков.

Секреция мужских половых гормонов в яичках находится под контролем ЛГ (лютеинизирующего гормона), при том, что для образования половых клеток необходимо совместное воздействие ЛГ и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона); вдобавок для развития маскулинности необходима высокая степень секреции тестостерона в клетках Лейдига, стимулируемая ЛГ. Паракринные эффекты между клетками Лейдига и Сертоли важны для формирования сперматозоидов в яичках, при этом, регуляторная функция клеток Сертоли до конца не изучена.

Работа яичек контролируется с помощью систем прямой и обратной связи, функционирующих через гипоталамус и гипофиз. К примеру, волнообразный характер выработки гонадорелина активизирует выработку ФСГ и ЛГ за счёт обратной связи в комбинации с действием стероидных гормонов.

Выработка гонадорелина гипоталамусом

Перемещение нервных клеток
в ходе формирования зародыша

Нервные клетки, которые участвуют в выработке гонадорелина, образуются в зоне обонятельного анализатора и перемещаются по ходу обонятельных нервов в переднюю часть мозга, а далее в область своего конечного местоположения – в гипоталамус. Такой путь перемещения нейронов, участвующих в продукции гонадорелина, поддерживается координированным действием молекул, которые определяют траекторию движения специфических белков, к примеру, экспрессированных из гена KALIG-1 и ФРФ-рецепторов (рецепторы фактора роста фибробластов). Мутагенные изменения в любом из описанных белков могут затруднять транспортировку нервных клеток и приводить к недостаточной выработке гонадорелина. У нескольких участников эксперимента нарушения транспорта нейронов, участвующих в выработке гонадорелина, приводили к возникновению патологий, например, к гипогонадизму (недостаточной функции яичек).

Гипоталамус является интегрирующим звеном мужской половой системы, который модулирует прямые нервные импульсы из ЦНС и импульсы обратной связи из половых желёз. В нервные клетки, локализованные в гипоталамусе, поступают сигналы из ЦНС, отражающие воздействие психосоматических изменений, источников света, стрессовых факторов, температуры и прочих факторов из окружающей среды. Передача импульсов, сформированных в яичках, является системой обратной связи, в которой основные функции происходят за счёт половых и пептидных гормонов (эстрадиола, тестостерона, активина и ингибина).

Контроль выработки ФСГ и ЛГ
путём волнообразной продукции гонадорелина

Гонадорелин является основным регулятором выработки гонадотропных гормонов, которые повышает скорость продукции ФСГ и ЛГ в тканях гипофиза. Волнообразная выработка гонадорелина важна для сохранения физиологической концентрации гонадотропных гормонов. Постоянное введение в организм гонадорелина либо использование пролонгирующих агонистов гонадорелина способствует уменьшению выработки гонадотропинов, иными словами, происходит отрицательная регуляция. Тип выработки гонадорелина (диапазон и периодичность выбросов гормона) определяет концентрацию и соотношение гонадотропных гормонов. Слишком частая периодичность выработки гонадорелина способствует снижению чувствительности гонадотропных клеток, что в свою очередь, приводит к снижению выработки гонадотропинов. Электропроводящая нервных клеток гипоталамуса, которые принимают участие в продукции гонадорелина, связана с периодичностью его выбросов.

Систематическое использование экзогенного гонадорелина стимулирует транскрипцию специфического гена LH-P и альфа-гена субъединицы ФСГ либо ЛГ. Систематическое использование гонадорелина, плюс ко всему, меняет процессы полиаденилирования матричной РНК в составе ЛГ. Периодичность активизации гонадорелина играет важную роль в дифференциации генов LH-P и FSH-β. Еще более частая выработка гормона ускоряет транскрипцию альфа-генов и LH- β-генов, редкая же стимуляция гонадорелина ускоряет транскрипцию FSH- β, исходя из этого можно предположить, что меняющаяся периодичность выбросов гонадорелина может быть одной из регуляторных систем секреции ЛГ и ФСГ из одного гонадотропного гормона, вырабатывающегося в гипоталамусе. Непрерывное введение гонадорелина либо использование агонистов гонадорелина уменьшает количество матричной РНК у LH-P, при том, что количество матричной РНК у LH-альфа сохраняется в большом количестве.

Большую часть сведений в области физиологии выработки гонадорелина получили в ходе изучения волнообразной выработки ФСГ и ЛГ у женщин и мужчин с нормальным состоянием здоровья, а также в процессе изучения эффективности гормонозаместительного лечения с применением экзогенного гонадорелина у людей с гипогонадизмом. Клинические эксперименты, в которых участвовали люди с данной патологией, говорят о том, что систематическое парентеральное введение гонадорелина в дозировке 25 нг\кг нормализует физиологическую выработку ЛГ. Максимальная концентрация гормона после введения такой дозировки аналогична той, что обнаруживается у обезьян при прямом заборе образцов крови из гипофиза. У лиц мужского пола с недостаточностью функций яичек оптимальная периодичность максимального выброса гормона составляет 110 минут. Слишком частые выбросы гонадорелина приведут к резкому уменьшению чувствительности нервных клеток, продуцирующих ЛГ, к гонадорелину. Уменьшение периодичности выбросов гонадорелина либо увеличение времени между ними повышает диапазон выработки ЛГ. Имеется связь между количеством выработанного гонадорелина и концентрацией выработанных ФСГ и ЛГ. У мужчин старшего возраста диапазон увеличения количества ЛГ после выброса гонадорелина существенно выше, чем амплитуда изменений ФСГ.

Систематическое взятие образцов крови у участников исследования выявило широкий спектр особенностей волнообразной выработки ЛГ. Среднестатистические показатели изменений выработки ЛГ у мужчин, по сведениям одного из клинических экспериментов, представлены таким образом: промежуток времени между секрециями – 50 минут, время нахождения ЛГ в пиковой концентрации – 45 минут, диапазон пиковых значений – 35% от начальных показателей. Существенная вариативность изменения концентрации ЛГ у обоих полов с нормальным состоянием здоровья объясняет необходимость в предусмотрительной интерпретации малых изменений в периодичности и диапазоне выбросов ЛГ. Регулярный забор крови и метод, который используется в количественном анализе изменений концентрации гормона, могут существенно влиять на возможность их неправильной интерпретации.

Воздействие гонадорелина на гонадотропные клетки происходит за счёт их связывания с клеточными рецепторами, приводящее к выработке ЛГ при участии молекул кальция.

Выработка гонадотропных гормонов клетками гипофиза

Функции и структура гипофиза

Метаданные цитологических исследований говорят о том, что выработка гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ) осуществляется в клетках одного типа. Гонадотропные клетки – это клетки, которые продуцируют ФСГ и ЛГ, их количество в аденогипофизе (передней части органа) достигает 12-15% от всех клеток гипофиза. Они с лёгкостью идентифицируются в гипофизе зародыша, при этом, количество этих клеток до наступления половой зрелости остаётся достаточно малым. Удаление яичек способствует росту количества и размеров гонадотропов (клеток, продуцирующих гонадотропины). Клетки, расположенные в передней части гипофиза, формируются из стволовых мультипотентных клеток-прекурсоров. Оценка мутагенных изменений, связанных с нарушениями работы гипофиза, развивающихся в процессе роста особи, помогли идентифицировать молекулярные системы функционирования гипофиза. Рост гипофиза (нескольких типов его клеток) у зародыша в утробе регулируется сопряжённой по времени выработкой факторов транскрипции с содержанием в них гомеодомена. 3 гена с содержанием гомеодоменов имеют важное значение на ранних этапах формирования органов. Для распределения и специализации сформированных клеток необходима выработка факторов транскрипции – Propl и Pitl. В первом гене закодирован фактор транскрипции, связанный с ДНК-компонентом, во втором – в состав гена входит специфический и связывающий ДНК-компонент POU. Соответственно, мутагенность первого приводит к недостаточной секреции гормона роста, пролактина, тиреотропина, которые связаны с дефицитом гонадотропных гормонов, а мутации другого гена приводят к тем же последствием, но в данном случае, они никак не связаны с недостатком выработки ФСГ и ЛГ. Выработка двух этих факторов транскрипции является следствием экспрессии гена HESX-1, мутационные изменения которого вызваны диэнцефально-гипофизарной кахексией (снижением количества гипофизарных гормонов).

Биохимическая структура
гонадотропных гормонов

Гормоны, секретируемые гипофизом, имеют гликопротеиновое происхождение. К ним относят ФСГ, ТТГ (тиреотропин), ЛГ и ХГЧ (хорионический гонадотропин человека). Все перечисленные гормоны имеют гетеродимерную структуру, включающую Р- и А-элементы. Первичные цепи Р-элементов, из которых состоят вышеописанные гормоны гипофиза, почти не отличаются между собой; биологические функции этих гормонов определяются вариативностью Р-элементов. Существенная гомологичность (сходство) между 2-мя элементами говорит об их общей этиологии от одного гена-предшественника. Отдельно взятая субъединица не биоактивна сама по себе, потому как она может быть активизирована лишь после образования гетеродимера. В гетеродимерной структуре они соединены дисульфидными связями, при этом локализация цистеиновых остатков играет большую роль в правильном формировании объёмного гликопротеина; А-элемент ЛГ включает в себя 2 цепи углеводов, образующие связи с аспарагиновыми остатками, при этом в Р-элементе цепь может быть только одна; Р-элемент, помимо всего прочего, включает в себя олигосахариды, отсутствующие в структуре димера ЛГ. Вопреки тому, что несвязанные альфа-субъединицы вырабатываются клетками гипофиза в кровь, предполагается, что выработка несвязанных Р-элементов подобным образом происходит нечасто. Развитие ХГЧ в ходе эволюции произошло относительно недавно. По сравнению с ЛГ, обнаруживающийся в клетках гипофиза в различных вариациях, ХГЧ идентифицируется в плаценте большинства млекопитающих, в том числе, и у человека. Также значительные концентрации ХГЧ обнаруживаются в организме беременных женщин.

Участие ЛГ в регуляции
жизнедеятельности организма

Выработка тестостерона яичками контролируется ЛГ, который взаимодействует с рецепторами, связанными с G-белками, на клетках Лейдига в семенниках, как следствие этого происходит активизация сигнального пути цАМФ. ЛГ-ХГЧ-рецепторы гомологичны другим рецепторам, связанным с G-белками, к примеру, с родопсином, с группой ТТГ- и ФСГ-рецепторов. Рецепторы, связанные с G-белками, являются по сути трансмембранными белками, которые обладают общей структурой с 7-ю трансмембранными доменами. Эти домены локализованы на С-конце молекулы, содержащей участок с цитоплазматической областью. В его цепочке (С-конца) располагаются несколько остатков серина и треонина, в дальнейшем они участвуют в процессе фосфорилирования.

ЛГ обладает стимулирующим эффектом на функции фермента, которые расщепляет боковые последовательности, и фермента, ингибирующего преобразование холестерина в прегненолон, так как последний тормозит процесс синтеза тестостерона. Данный гормон усиливает взаимодействие холестерина с ферментом, участвующим в расщеплении цепей, что по итогу, увеличивает эффективность процесса трансформации холестерина в гормон прегненолон. Белок, регулирующий выработку половых гормонов (STAR), увеличивает биодоступность холестерина для связи, которая способна расщеплять боковые цепи, вдобавок данный белок участвует в биосинтезе тестостерона. К пролонгированным действиям ЛГ относят процессы экспрессии генов и выработки многих нужных ферментов, сюда входят 17-альфа-гидроксилаза, 17,20-лиаза и гидроксистероид дегидрогеназа. Вопреки тому, что ЛГ стимулирует пути передачи сигналов от фосфолипазы С, трудно сказать, насколько это важно для процесса выработки тестостерона, обусловленного действием ЛГ. Помимо этого, в регуляции выработки половых стероидов в семенниках участвует ИФР-1; ИФР-связывающие белки; активины, ингибины, интерлейкины, ФРФ (факторы роста фибробластов), гонадорелин, аргинин-вазопрессин и прочие факторы роста.

Значение ФСГ в регуляции половой системы
у особей мужского пола и у мужчин

ФСГ образует связи с рецепторами на клетках Сертоли, а также активизирует продукцию многих белков (трансферина, тестостерон-связывающих белков, 7-глутамилтранспептидазы). Наряду с этим значение ФСГ в процессах роста и развития сперматозоидов не установлено. Существует предположение, что ЛГ воздействует на клетки Лейдига в яичках, тем самым активизируя синтез тестостерона. Впоследствии тестостерон оказывает влияние на сперматоциты, запуская процессы мейоза в них. Подразумевается, что ФСГ участвует в созревании сперматид, из которых потом образуются жизнеспособные сперматозоиды. При этом экспериментальные сведения, полученные в ходе исследований на животных и в процессе клинических испытаний с участием людей, страдающих гипогонадизмом, выявили, что ФСГ имеет гораздо большее значение в процессе сперматогенеза.

У грызунов и некоторых видов обезьян тестостерон может самостоятельно (без вмешательства гипофизарных гормонов) сохранять нормальный темп сперматогенеза без каких-либо отклонений, даже после резекции гипофиза. При этом, если тестостерон используется через какой-то период после резекции органа, его влияние на поддержание физиологических процессов сперматогенеза значительно сокращается. Процесс созревания новых сперматозоидов, сохраняющийся у грызунов и обезьян с резекцией гипофиза за счёт введения экзогенного тестостерона, количественно не нормален. Наиболее эффективным для активации сперматогенеза в отличие от простого введения тестостерона является его сочетание с ФСГ. Следовательно, вопреки тому, что ЛГ может самостоятельно поддерживать либо стимулировать процесс сперматогенеза, для нормальной физиологической выработки необходима комбинация ФСГ и ЛГ.

У мужчин с недостаточностью секреции ФСГ и ЛГ, которая возникла в детском возрасте (до 12 лет), ЛГ или ХГЧ по отдельности не могут стимулировать процесс сперматогенеза. При этом если недостаток гонадотропных гормонов возникает после пубертатного периода в зрелом возрасте, ХГЧ и ЛГ уже вполне могут поддерживать нормальный уровень сперматогенеза. Следовательно, ФСГ нужен для активизации сперматогенеза, однако после завершения начального этапа весь процесс держится на достаточно высокой концентрации тестостерона в крови. Это даёт право предположить, что ФСГ, вероятно, участвует в некоем запрограммированном процессе, который происходит в пубертатный период, причём после его завершения ЛГ самостоятельно может сохранять физиологическое течение процессов сперматогенеза.

Уровень половых гормонов в яичках больше, чем их количество в системе кровообращения. При этом высокий уровень тестостерона в яичках может быть обусловлен неоднозначным образом. К примеру, стимуляция сперматогенеза у крыс путём введения экзогенного тестостерона не связана с постепенным ростом концентрации гормона в семенниках. У зрелых обезьян с резекцией гипофиза либо после применения антагонистов гонадорелина, которым также вводились препараты с тестостероном, отмечается прямая связь между концентрацией тестостерона в яичках и процессом сперматогенеза. Сбор тканей из яичек у животных влиял на уровень тестостерона в них. В результате, прямой связи между количеством тестостерона в яичках, уровнем ФСГ и процессами сперматогенеза так и не найдено. Стероидные рецепторы идентифицируются на клетках Сертоли и на части клеток Лейдига в яичках, плюс ко всему, похожие рецепторы имелись на эндотелии некоторых артерий. Наряду с этим, точно не установлен факт наличия половых рецепторов на половых клетках. Предполагается, что воздействие стероидных гормонов на процессы сперматогенеза осуществляется с помощью клеток Сертоли, при этом, вероятно, что тестостерон может напрямую воздействовать на рост и пролиферацию клеток в половых железах. Тестостерон оказывает влияние на выработку белков за счёт действия специфических сперматид и клеток Сертоли. Максимальный уровень экспрессии стероидных рецепторов отмечается в 6-7-ой стадии сперматогенеза, когда тестостерон участвует апоптозе половых клеток на определённом этапе их роста.

Для передачи информационного сигнала от ФСГ к яичкам необходимо лишь участие клеток Сертоли, так как ФСГ-рецепторы локализуются только на этих клетках и отсутствуют на остальных клетках, расположенных в семенниках. ФСГ-рецептор является полипептидом, который связан с G-белками и состоит из гликозилированиого внешнего домена, соединяющегося с карбоксильным концом молекулы с наличием на ней семи межклеточных областей.

Значение обратной связи
в выработке ЛГ и ФСГ

Обратная связь и регуляция гонадотропных гормонов
за счёт тестостерона

Тестостерон играет немаловажную роль в модуляции выработки гонадотропных гормонов у особей мужского пола за счёт наличия механизма обратной связи. У многих животных после удаления семенников мгновенно возрастала концентрация ЛГ и ФСГ. Плюс ко всему, увеличивалось количество матричной РНК и ЛГ-а и ФСГ-р.

Рост уровня ЛГ и матричной РНК ЛГ-р в крови после удаления яичек объясняется изменением числа и размеров некоторых гонадотропов. Экзогенное введение тестостерона, производившееся после орхоэктомии, ослабляло рост матричной РНК ЛГ-а, ЛГ-р, и самого ЛГ в крови.

Системное влияние тестостерона
на выработку ФСГ

Общее воздействие тестостерона у мужчин с нормальным состоянием здоровья состоит в уменьшении концентрации ФСГ в крови. При этом прямое влияние мужского полового гормона на секрецию ФСГ является стимулирующим, то есть тестостерон усиливает выработку ФСГ в крови. Это сопряжено с ростом концентрации матричной РНК ФСГ в 4-5 раз. У здоровых мышей при подавлении выработки собственного гонадорелина за счёт использования его антагониста, мужские половые гормоны, введённые извне, увеличивают концентрацию ФСГ в зависимости от дозировки. Установлено, что у животных с удалёнными семенниками, которым вводились антагонисты гонадорелина, экзогенный тестостерон при попадании в организм постепенно приводил к увеличению ФСГ. Полученные сведения говорят о том, что стимулирующее воздействие тестостерона на ФСГ в крови обусловлено, как правило, прямым влиянием на гипофиз. Тестостерон увеличивает количество матричных РНК ФСГ-р. Наряду с этим у здоровых мышей тестостерон угнетает выработку ФСГ, которая ранее была стимулирована гонадорелином.

При использовании экзогенного тестостерона человеком происходит угнетение выработки ЛГ. Такой угнетающий эффект обусловлен действием андрогена на ткани гипоталамуса, этот сделанный вывод доказывает факт сокращения частоты выбросов ЛГ у особей мужского пола с нормальной работой половых желёз. Мужские половые гормоны напрямую не воздействуют на концентрацию матричной РНК ЛГ-р в инкубированных гипофизарных клетках. Аналогичным образом у мышей, после использования на них антагонистов гонадорелина, дальнейшее введение андрогенов (тестостерона) с увеличением дозировок способствует увеличению концентрации матричной РНК ФСГ-р. По сравнению с мышами у пациентов, страдающих гипогонадизмом, диапазон изменений уровня ЛГ сокращается после использования тестостерона, что доказывает непосредственное воздействие андрогена на гипофиз. Результаты этих исследований говорят о том, что у мужчин половой гормон – тестостерон либо его метаболиты подавляют выработку гонадотропных гормонов за счёт прямого воздействия андрогена на гипофиз и гипоталамус.

Подавляющее действие тестостерона, помимо эффектов самого гормона, обусловлено также действием его метаболитов – дигидротестостерона и эстрадиола. Использование ингибиторов ароматазы (антиэстрогенных средств) способствует уменьшению уровня ЛГ, что даёт право предположить о наличии синергического эффекта этих двух метаболитов в отношении тестостерона. При этом использование неароматизирующегося дигидротестостерона аналогичным образом угнетает выработку ЛГ, потому как ароматизация экзогенного тестостерона — это не обязательный процесс для стимуляции ингибирующего воздействия на выработку ЛГ. Влияние андрогена на гипоталамус происходит с участием опиатэргической системы регуляции.

Угнетение за счёт
цепи обратной связи эстрогенов

Эстрогены способны как стимулировать, так и угнетать выработку гонадотропных гормонов, причём их эффект зависит от дозировки и длительности действия гормонов, вдобавок эффективность последних также связана с наличием гонадорелина и прочих факторов. Исследования с животными утверждают, что стимуляция выработки гонадотропных гормонов с помощью эстрогенов происходит посредством воздействия на гипофиз, причём угнетающий эффект осуществляется через гипоталамус. Использование эстрогенов способствует уменьшению частоты волнообразных пиков ЛГ, что даёт право предположить о прямом воздействии гормонов на гипоталамус. Введение эстрадиола в срезы гипоталамуса подавляет выработку матричной РНК гонадорелина. Плюс ко всему, транскрипция альфа-, бета- и гамма-субъединиц гонадотропных гормонов модулируется эстрадиолом, несмотря на его непосредственное стимулирующее действие на ткани гипофиза. Эстрадиол уменьшает диапазон изменений уровня ЛГ как у мужчин с нормальным состоянием здоровья, так и у мужчин с недостаточностью гонадорелина, проходящих курс гормонозаместительной терапии. Эти эксперименты говорят о том, что в мужском организме эстрадиол подавляет выработку ЛГ, воздействуя прямым образом на гипофиз.

Факторы роста,
ингибирующие ФСГ

Положение, в соответствии с которым гонадный пептид избирательно модулирует выработку гонадотропинов, было высказано более 50 лет назад, при этом строение пептидов-ингибинов было полностью описано только в 1988 году. Ингибины являются димерами, которые содержат в своей структуре один а-элемент и два р-элемента – Ра и Рв. Гетеродимеры Ра образуют ингибин А, соответственно, гетеродимеры Рв – ингибин В. Обе разновидности ингибинов угнетают выработку ФСГ, при этом основной формой ингибина в организме у мужчин является ингибин В. Помимо этого, Ра-элементы могут образовывать гомодимеры, именуемые активином А, либо гетеродимеры с β-элементами, называющиеся активинами АВ. Все формы активина стимулируют выработку ФСГ в живом организме.

Ингибины достаточно распространены в многих тканях организма и гомологичны многим другим белкам (ТФР — трансформирующему фактору роста, белкам костной ткани и т.д.). При всё при этом активины взаимосвязаны с гемопоэтином и за счёт таких связей они стимулируют эритропоэз. Помимо этого, активин является немаловажным модулятором генов, кодирующих гомеобокс. В яичках активин контролирует рост числа сперматогониальных клеток.

Физиологическое значение ингибинов в крови
у половозрелых особей мужского пола

Эксперименты с применением метода иммунонейтрализации на грызунах выявили, что введение антагонистов ингибина в кровь способствует росту концентрации ФСГ только у особей женского пола либо у особей мужского в допубертатный период, у половозрелых самцов такого роста не происходило. Эти сведения дают повод усомниться в значении ингибина в качестве модулятора ФСГ у зрелых самцов. В дальнейшем было выявлено, что после искусственно вызванного апоптоза клеток Лейдига у половозрелых мышей мужского пола путём введения токсина, применение антагонистов ингибина способствует росту концентрации ФСГ в крови. Полученные сведения говорят о том, что в нормальных условиях у половозрелых самцов наиболее важное значение в модуляции уровня ФСГ имеет влияние тестостерона, а эффекты от ингибина обычно можно заметить лишь при уменьшении концентрации тестостерона. В действительности, применяя особые разнонаправленные методики исследования специалисты обнаружили обратную связь между концентрацией ингибина В и концентрацией ФСГ.

Однако, в соответствии с изначальным предположением ингибин рассматривали как ингибитор ФСГ, действующий избирательным образом, а в некоторых случаях, ингибин способен контролировать уровень ЛГ. При этом, гонадотропные гормоны могут регулировать секрецию ингибина с помощью клеток Сертоли у особей мужского пола, в том числе, и у мужчин; вдобавок, гонадотропины увеличивают количество матричной РНК у ингибина-а. Воздействие ФСГ на секрецию субъединиц ингибина происходит за счёт влияния цАМФ.

Фоллистатин является ещё одним ингибитором выработки ФСГ, состоящих из гликозилированных сложных пептидов, обладающих сходством с панкреатическим ингибином и эпидермальным фактором роста. Созревший фоллистатин сформирован из 4-х доменов, 3 из которых практически не отличаются по своей структуре. Биологическое значение фоллистатина не определено, большое количество сведений говорит о том, что их (фоллистатинов) эффективность может быть обусловлена угнетающим действием на выработку ФСГ. Фоллистатин, вероятно, может подавлять выработку эстрогена, а также взаимодействовать с активином. Помимо этого, фоллистатин может являться связывающим белком для прочих регуляторов ростовых белков.

Активин модулирует работу половых желёз как в женском, так и в мужском организме. В яичках несколько видов активина увеличивают продукцию тестостерона, опосредованную стимуляцией ЛГ, при этом, ингибины, напротив, угнетают секрецию андрогенов. В гранулёзных клетках активины стимулируют функции ароматазы, однако подавляют секрецию прогестерона. Также активин В может оказывать паракринное и аутокринное воздействие на гипофиз и участвовать в регуляции процесса экспрессии гена FSH-a.

Выработка гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ)
на протяжение всей жизни человека
и во время внутриутробного развития

Внутриутробное развитие

Гонадорелин определяется в тканях гипоталамуса у плода спустя 1.5 месяца после зачатия. Спустя 2.5 месяца беременности в гипофизе у зародыша идентифицируются количественные показатели гонадотропинов, в период 11-13 недели могут определяться изменения концентрации ЛГ под влиянием гонадорелина. Концентрация гонадотропных гормонов доходит до максимального уровня приблизительно спустя 5 месяцев после начала беременности. С середины второго триместра беременности наблюдается постепенное уменьшение гонадотропных гормонов в крови. Причины этого не определены, при этом, данный процесс может быть обусловлен неизвестными факторами, происходящими во втором и третьем триместре беременности. Усиленная выработка половых гормонов у плода, рост концентрации эстрогенов в организме матери и образование системы обратной связи – все эти факторы могут так или иначе влиять на подавление функций гипофиза и гипоталамуса.

ХГЧ локализованный в плаценте имеет важное значение в регуляции выработки половых гормонов в только что сформированных яичках у плода на ранних этапах беременности. Высокая концентрация половых гормонов нужна для дифференциации тканей у эмбрионов, которые родятся мальчиками. Помимо этого, ФСГ оказывает стимулирующее воздействие на дифференциацию и рост семенных канальцев. Это факт может быть сопряжён с тем, что у пациентов с гипогонадизмом отмечается физиологическая дифференциация семенных протоков, а также внешних половых органов, так ХГЧ из плаценты стимулирующим образом влияет на яички плода и заставляет их секретировать в кровь большое количество мужских половых гормонов, даже на фоне низкого количества гонадотропных гормонов. При этом, вследствие недостаточности ФСГ у таких людей отмечается недоразвитость семенных канальцев. Во втором триместре беременности их развитие зависит от уровня мужских половых гормонов; низкий уровень андрогенов может привести к развитию крипторхизма – патологии, при которой яички после рождения не опустились в мошонку.

Рождение и детство

После появления младенца на свет уровни гонадотропных гормонов вновь резко увеличиваются, хоть и не на длительный срок. В первые полгода жизни гонадотропины определяются количественным образом. В этом периоде происходит повторная стимуляция системы гипоталамус-гипофиз-яички, формируется волнообразный характер выработки ФСГ и ЛГ. Максимальные концентрации этих гормонов отмечаются к 2-3-ём месяцам жизни, в дальнейшем они уменьшаются до неидентифицируемых показателей (в возрасте 11-12 месяцев), такие изменения сопровождаются изменением концентрации тестостерона. В возрасте до одного года, в том случае, когда уровень гонадотропных и половых гормонов еще не совсем низок, как правило, можно оценить дальнейшее развитие функций системы гипоталамус-гипофиз-яички.

В раннем возрасте система гипоталамус-гипофиз-яички практически не проявляет свою активность до пубертатного периода. Наряду с этим, гипофиз и яички поддерживают свою способность взаимодействия с гонадорелином и ХГЧ. Реакция гипофиза на стимулирующее воздействие гонадорелина в детском возрасте снижена. Помимо всего, в этот период гонадорелин оказывает стимулирующее воздействие на рост концентрации ФСГ, тем самым создавая разницу между уровнями ФСГ и ЛГ. В этом и есть главная особенность функционирования детской гипоталамо-гипофизарной системы от взрослой, поскольку даже разовая стимуляция гонадорелином способствует выраженному росту концентрации ЛГ. В пубертатный период отмечается рост обоих гонадотропных гормонов. На ранних стадиях характерна волнообразная выработка ЛГ в ночное время.

Применение методов радиоиммунологической и иммунофлуориметрической диагностики выявило, что в период с 7-летнего возраста до окончания пубертатного возраста общий показатель ЛГ увеличивается примерно в 100 раз, а ФСГ – в 6-8 раз, показатели эстрадиола – в 11 раз. Увеличение количества ФСГ в крови происходит поэтапно, при том, что количество ЛГ в общем кровотоке растёт достаточно быстро. Изменение показателей ФСГ осуществляется предварительно перед ростом ЛГ. Системы регуляции низкой концентрации гонадорелина в юном возрасте и механизмы стимуляции его выработки во время полового созревания на данный момент не определены.

Изменения в работе репродуктивной системы
в ходе старения организма

Имеется точка зрения, что в процессе старения человека показатель концентрации тестостерона у лиц мужского пола постепенно уменьшается. У 28% мужчин при наступлении 70-летнего возраста отмечается андрогенный дефицит. Так как с возрастом наблюдается рост числа ГСПГ (глобулина, связывающего половой гормон), плюс отмечается уменьшение показателей свободного тестостерона в крови. Правильный суточный ритм продукции тестостерона, отмечающий у половозрелых молодых мужчин, в старшем и пожилом возрасте существенно ослаблен. Несмотря на достоверное уменьшение средних показателей эндогенного гормона, у некоторых мужчин старшей возрастной группы фиксируется нормальный показатель андрогенов крови. Количество эстрадиола в организме практически не меняется или увеличивается несущественно за счёт усиления ароматизации тестостерона в периферии.

На изменения, происходящие в работе половой системы с возрастом, вдобавок влияют имеющиеся хронические заболевания, состав тела и использование медикаментозных средств. Несмотря на наличие сведений о связи возрастных изменений с количеством репродуктивных гормонов являются, как правило, результатами проведённых клинических испытаний, уменьшение показателей тестостерона по прошествии возраста подтверждалось и в лонгитюдных исследованиях, то есть в длительных исследованиях. Часть полученных результатов подвергалась критическим высказываниям из-за неправильного подбора участников эксперимента, поскольку в данных исследованиях, в основном, принимали участие люди со спортивным прошлым. Однако даже в этом случае после многих объективных поправок на отсутствие заболеваний, приём фармакологических препаратов и на методы диагностики, показатель количества мужского полового гормона в крови у пожилых мужчин группы был ниже по сравнению с молодыми парнями и мальчиками пубертатного периода.

Уменьшение концентрации тестостерона по прошествии возраста осуществляется за счёт появления негативных изменений в функционировании гипоталамо-гипофизарно-семенниковой системы. Выработка андрогенов в яичках у пожилых мужчин ослабляется вследствие возникновения нарушений в работе гонад (яичек). Это происходит на фоне увеличения уровней гонадотропных гормонов, снижения степени взаимодействия молекул тестостерона с ХГЧ и сокращения числа клеток Лейдига у пожилых мужчин. У лиц старшей возрастной группы также идентифицируется высокая концентрация альфа-субъединиц в системе кровообращения. Выработка ЛГ у мужчин пожилого возраста осуществляется реже, по сравнению с молодыми юношами. Плюс ко всему, у людей старшего возраста отсутствует синхронность выработки ЛГ и тестостерона. Следовательно, возрастные изменения в эндокринной системе происходят одновременно с нарушением работы функций обратной связи, модулирующей гипоталамо-гипофизарно-семенниковую систему и задающей ритмичность выработки андрогенов.

Выработка, транспортировка и метаболические процессы
мужских половых гормонов

Синтез тестостерона в семенниках

У особей мужского пола многих живых организмов около 97% гормона вырабатывается в семенниках. Семенники половозрелого мужчины за сутки вырабатывают в кровь 5-10 мг тестостерона. Выработка гормона в надпочечниках добавляют к общему количеству ещё 0.5 мг за сутки. Человеческие яички также продуцируют в кровь другой андроген – дигидротестостерон в количестве 0.07 мг за сутки, причём большая часть выработанного дигидротестостерона является следствием его превращения из тестостерона.

Последний синтезируется в яичках в созревших клетках Лейдига, при этом, гормон вполне может быть выработан и недозревшими клетками. Лабораторные испытания демонстрируют, что рост клеток Лейдига и Сертоли у зародыша не зависим от количества гонадотропных гормонов, при этом их наличие нужно для физиологической дифференцировки и пролиферации созревших клеток Лейдига. У мужчин с мутацией 46-ой хромосомы в ЛГ-рецепторах отмечается неоднозначный рост половых органов, обусловленный отсутствием зрелых клеток Лейдига, что может говорить о немаловажном значении ЛГ в модуляции роста клеток Лейдига. Количество клеток Сертоли с появлением человека на свет контролируется за счёт гонадотропинов.

Транспортировка тестостерона
в крови

Практически 99% тестостерона, находящегося в крови, связывается с белками – глобулинами (с ГСПГ) и альбуминами; ГСПГ образует связь с тестостероном в большинстве случаев (в отличие от альбумина). Только оставшийся 1% тестостерона находится в крови в свободном виде. Хотя в соответствии с общепринятым положением, что только свободная фракция имеет значимую биоактивность, тестостерон, образовавший связь с альбумином, с легкостью расщепляется в мелких сосудах и становится более «биодоступным». Установлено, что тестостерон связанный с глобулинами и альбуминами является основной формой гормона в крови, действующей на яички и на предстательную железу. Кроме того, учёные выявили, что связь тестостерон – ГСПГ может беспрепятственно проникать в яички и сквозь цитоплазматическую оболочку простаты. Однако, такое предположение подтверждают не все специалисты.

Гликопротеид ГСПГ секретируется тканями печени и имеет высокую чувствительность к эстрадиолу и тестостерону. Выработка ГСПГ в паренхиме печени модулируется с помощью инсулина, тиреотропина, пищевого поведения, а также при помощи поддержания баланса мужских и женских половых гормонов; участвует в перемещении половых гормонов с током крови, где его количество (ГСПГ) является основным показателем регуляции связанных и несвязанных белков. Уровень ГСПГ в крови уменьшается после использования экзогенных стероидных препаратов, во время ожирения, а также при нефротическом синдроме. И напротив, использование эстрогенов, приводит к тиреотоксикозу и прочим воспалительным заболеваниям, вдобавок ко всему с возрастом концентрация ГСПГ увеличивается. Ген, отвечающий за уровень ГСПГ в организме был картирован в ДНК людей негроидной расы, вдобавок, у темнокожих людей было замечено, что регуляция ГСПГ происходит за счёт влияния нескольких генов. Связь андрогена с ГСПГ либо с альбумином малозначима для функциональности тестостерона, к примеру, мыши с недостатком ГСПГ не имеют отклонений в работе репродуктивной системы.

Метаболические процессы
с участием тестостерона

Метаболизм главного мужского гормона, как правило, происходит в тканях печени (около 60-75% от общего количества), при том, что процессы распада данного гормона наблюдаются аналогичным образом и в прочих тканях организма, в том числе, в эпидермисе и в тканях предстательной железы. Тестостерон транспортируется из системы кровообращения в ткани печени, где и происходит каскад биохимических реакций при участии ферментов – 5-альфа-редуктаз, 5-р-редуктаз, 3-р- и 3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназы. После взаимодействия с ферментами андрогены преобразуются в этиохоланолон и андростерон и, как правило, эти 2 метаболита тестостерона можно обнаружить в образцах мочи.

Тестостерон
в роли прогормона

Тестостерон задействован в химических процессах, происходящих во многих тканях, где под действием ферментов преобразуется в 17-р-эстрадиол и 5-альфа-дигидротестостерон. За счёт влияния ароматазы А-кольцо преобразуется в 17-р- эстрадиол. При этом регенерация двойной связи СТ-4 способна преобразовывать тестостерон в 5-альфа-дигидротестостерон. Влияние тестостерона в большинстве тканей реализуется за счёт его метаболитов, к примеру, андроген воздействует на процессы резорбции костной ткани, половой диморфизм, умственные способности, концентрацию холестерина, замедление развития атеросклероза, также гормон влияет на поведенческую модель, некоторые из процессов могут быть обусловлены его ароматизацией в эстрогены. Исследование с участием крыс, у которых обнаружена мутация альфа-рецептора эстрогена и Р-эстрогена, может помочь в определении функций эстрогенов у особей мужского пола. У самцов с низким уровнем эстрогенов отмечаются значительные нарушения в процессах сперматогенеза и в работе репродуктивной системы, вдобавок, у них снижается фертильность, увеличивается концентрация ЛГ и тестостерона, уменьшается плотность костей и усиливается липогенез; перечисленные факторы говорят о важной роли эстрогена в модуляции костной ткани, регуляции уровня гонадотропных гормонов и процессах сперматогенеза. Имеются сведения о редких случаях инактивации мутаций в ДНК ароматазы человека. В женском организме с мутацией гена ароматазы отмечаются следующие признаки: вирилизация (появляются вторичные половые признаки), замедление полового развития, увеличение уровня тестостерона, гонадотропных гормонов, развитие синдрома поликистозных яичников. В мужском организме с мутацией гена ароматазы наблюдается остеопороз, ускоряются метаболические процессы в костной ткани, нарушаются функции шишковидной железы (эпифиза), увеличивается соматический рост, повышается концентрация тестостерона и эстрадиола.

Описаны 2 фермента 5-альфа-редуктазы андрогенов: 5-альфа-редуктаза первого типа секретируется в большинстве тканей организма, обладает щелочным действием; 5-альфа-редуктаза второго типа вырабатывается в предстательной железе и в гонадах, имеет более окислительные свойства. У крыс при отсутствии гена 5-альфа-редуктазы первого типа отмечается недоразвитость женских половых органов, плюс ко всему, нарушается сам родовой процесс.

Для того, чтобы тестостерон мог воздействовать на простату и сальные железы, он должен быть преобразован в дигидротестостерон. Последний имеет важное значение в патофизиологических процессах, связанных с развитием аденомы предстательной железы и потерей волос, сопряжённых с высоким уровнем андрогенов в организме мужчин. Фермент второго типа в преобладающем количестве находится в предстательной железе, также он участвует в патофизиологических процессах развития ДГПЖ, чрезмерного оволосения и, вероятно, связан с возрастным облысением. В процессе внутриутробного роста тестостерон участвует в развитии семенных канальцев и везикул. Для образования мужских гениталий необходимо достаточное количество дигидротестотерона в организме плода. Несмотря на то, что оба андрогена обладают анаболическими эффектами в отношении мышечной ткани, биоактивность 5-альфа-редуктазы в мышцах достаточно мала либо полностью не проявляется, вдобавок, не понятно, является ли трансформация тестостерона в дигидротестостерон необходимым фактором для стимуляции мышечного роста. Также неизвестно, какой из этих двух андрогенов оказывает влияние на репродуктивные функции в мужском организме.

Достоверные данные о функциях дигидротестостерона получены учёными после завершения клинических исследований пациентов с недостаточной экспрессией гена, отвечающего за выработку 5-альфа-редуктазы. У мальчиков в юном возрасте с врождённой мутацией 46-ой хромосомы полностью сформированы внутренние половые органы, однако, часто встречаются некоторые отклонения формы гениталий, вплоть до образования внешних женских половых органов. В пубертатный период у таких пациентов отмечается частичная маскулинность и развитые мышечные объёмы. У большинства пациентов с мутацией 46-ой хромосомы может сформироваться мужская самоидентификация, даже если им больше присуще женские черты лица и женские вторичные половые признаки. Специфика их развития говорит о том, что одно лишь наличие «мужских» концентраций тестостерона не может способствовать формированию психического и сексуального поведения, свойственного мужчинам. Наряду с этим дигидротестостерон участвует в росте предстательной железы и формировании гениталий у мужчин, плюс к этому, андроген влияет на рост волос. У всех людей с недостаточностью 5-альфа-редуктазы, исследованных на данный момент, отмечались мутационные изменения в гене 5-альфа-редуктазы второго типа – изофермента, в большей части, локализованного в предстательной железе.

Функции
мужских половых гормонов

Действие тестостерона и дигидротестостерона обусловлено тем, что они образуют связи с внутриклеточными андрогенными рецепторами, функционирующими как фактор транскрипции. Степень аффинности с андрогенными рецепторами у тестостерона ниже в отличие от дигидротестостерона, несмотря на высокие связывающие способности рецепторов для двух этих гормонов. Связь дигидротестостерона с рецепторами отличается толерантностью к изменениям температур и замедленной скоростью распада. Это может увеличивать эффективность дигидротестостерона в тканях с большим количеством андрогенных рецепторов, к примеру, в предстательной железе.

Андрогенные рецепторы гомологичны другим ядерным рецепторам, в том числе, ГКС-рецепторам, прогестероновым и минералкортикоидным рецепторам. Основная разновидность андрогенного рецептора содержит в своей структуре 919 аминокислотных остатка с молекулярной массой 110 – 114 килодальтон и имеет 3 домена (области связывания): связывающего андрогены, связывающего ДНК-элементы и домена транскрипции. Самым важным из них является цистеиновый домен, участвующий в связывании ДНК. Ген в цепочке ДНК андрогенного рецептора занимает область длиной 90 тнп (тысяч нуклеотидных пар) на участке хромосомы Xq 11-12. При отсутствии связи андрогенный рецептор распределяется по ядру и по всей цитоплазме. Образование связи гормона – андрогенного рецептора приводит к перемещению андрогена внутрь ядра. Имеются также научные доказательства того, что часть эффектов андрогенов может осуществляться через клеточные рецепторы не напрямую через ДНК.

Образование связи андрогенного рецептора и андрогена приводит к изменению формы данного белка. Имеются также сведения, которые говорят о том, что образование связи рецептора и антиандрогенных молекул может привести к противоположным изменениям формы. Андрогенный рецептор может функционировать при воздействии с двумя активационными доменами AF1 и AF2. AF1 локализован на А-конце рецептора, при том, что AF2 локализован на С-конце, чьи функции зависят от количества воздействующих на него гормонов. На рецепторе андрогенов состояние доменов AF1 и AF2 зависит от количества гормонов, а также от воздействия коактиваторов на ядерном рецепторе. Наряду с этим в коротком андрогенном рецепторе с утратой андроген-связывающего домена активизируется AF1. Связь гормона и рецептора способствует формированию связи со специфическими коактиваторами и корепрессорами, от которых будут зависеть функции гормона.

Мутации, происходящие в ДНК андрогенного рецептора, можно связать с большим количеством фенотипических изменений. Люди с низкой чувствительностью к андрогенам либо с её отсутствием отличаются наличием женских гениталий и сформировавшихся молочных желёз. У пациенток с прочими нарушениями андрогенных рецепторов могут быть выражены признаки, характерные для мужского фенотипа, а также гинекомастия и нарушения репродуктивной функции либо полное отсутствие фертильности.

Размер копий GCC и GAC в области первого гена андрогенного рецептора связан с его транскрипционной биоактивностью. Несоответствие длины полиглутаминовой цепи в первом экзоне андрогенного рецептора обуславливает развитие мышечной дистрофии. При этом в большинстве научных работ говорилось о связи разной длины полиглутаминовых и полиглициновых цепей с нарушениями репродуктивной функции у мужчин и вероятностью возникновения рака предстательной железы, однако полностью доказать эту взаимосвязь не удалось.

Связь энергобаланса
с функциями половой системы

С древних времён человечеству было известно, что характер питания тесно связан с функцией половой системы у обоих полов. Вступление в пубертатный возраст, длительность фертильного периода, плодовитость и время начала менопаузального периода – все перечисленные характеристики могут быть зависимы от соотношения мышечной и жировой массы. Для физиологической работы половой системы следует нормализовать рацион питания человека: скорректировать калорийность рациона, поскольку как низкая, так и чрезмерная калорийность ведут к нарушению функций половой системы. Специфичность полового созревания больше связана с соматическим ростом и физическим развитием нежели с номинальным возрастом. У животных с низкой продолжительностью жизни при постоянном дефиците пищи, многие особи не успевают достичь полового развития и погибают. В условиях дефицита пищи у животных со средней продолжительностью жизни могут появляться задержки в половом развитии. Недостаток калорий, связанный с голоданием и повышенными физическими нагрузками, ведёт к уменьшению мышечной и жировой массы тела, плюс ко всему, это нарушает гормональный фон, влияющий на половые функции особи. Как это нередко бывает, похудение и уменьшение жировой массы тела, связанное с дефицитом калорий, сопряжено также с низкой выработкой гонадотропных гормонов. Наряду с этим, при мышечной атрофии, обусловленной наличием серьёзных заболеваний, например, при СПИДе, может отмечаться как чрезмерно высокий, так и чрезмерно низкий уровень гонадотропинов. В конце концов, все полученные результаты исследований являются весомыми доказательствами того, что энергобаланс организма – это немаловажный аспект, который влияет на гормональную функцию у всех высших животных, в том числе и у человека.

Пока не определён точный механизм, связывающий энергобаланс и работу половой системы. В соответствии с одной из распространённой теорий, нейромедиаторами метаболических импульсов, которые модулируют выработку гонадорелина в гипоталамусе, являются нейропептид Y и лептин. Последний представляет из себя гормон, вырабатываемый адипоцитами, который также оказывает системное воздействие за счёт регуляции биоактивности эффекторов ЦНС, отвечающих за энергобаланс. Лептин способствует выработке ЛГ за счёт стимуляции ферментов NO в гонадотропах, плюс ко всему лептин угнетает выработку нейропептида Y, который напротив, ингибирует выработку лептина и гонадорелина. Лептин аналогичным образом активизирует выработку NO в срединной части гипоталамуса, NO оказывает стимулирующий эффект на гонадорелин, благодаря чему он активно продуцируется секретирующими нейронами. Недавно открытые результаты говорят о наличии новых регуляционных аспектов, связанных с энергетическим гомеостазом. Общее воздействие лептина включает в себя стимуляцию выработки гонадорелина в гипоталамусе.

Ограниченная калорийность рациона у животных связана с уменьшением выработки лептина и дальнейшим сокращением показателей ЛГ в крови. Введённый извне лептин подавляет выработку гонадотропных гормонов, связано это с дефицитом калорий в организме. При этом трансгенные мыши с мутацией гена, отвечающего за выработку лептина, отличаются низким уровнем гонадотропинов в крови, приводящим к бесплодию. Поэтому введение искусственного лептина трансгенным животным регенерирует выработку их гонадотропина и восстанавливает фертильность. Следовательно, энергодефицит и снижение мышечной и жировой массы тела обусловлены сниженной выработкой гонадорелина, частично объясняемой изменением биоактивности нейропептида Y. Хоть и выявлено, что лептин является важным фактором, который объединяет работу половой системы и энергобаланс в организме, исследователи так и не выяснили, является ли лептин активатором выработки гонадорелина в начале пубертатного периода. Большая часть полученных результатов говорит о том, что лептин важен для стимуляции развития репродуктивной системы, однако воздействия одного лишь лептина будет недостаточно.

Связь характера питания,
репродукции и половой зрелости

Голод в Дании

Зимой 1944-1945 годов немецкое командование ограничило ввоз продуктов на территорию Дании, что способствовало уменьшению среднесуточной калорийности рациона у датчан до отметки ниже 1000 ккал. Клинические испытания того времени выявили, что у половины женщин, голодавших долгое время, возникала аменорея, снизилась фертильность, плюс к этому, увеличилась частота выкидышей, врождённых пороков у младенцев и расстройств нервной системы у детей в будущем. Исходя из этого можно сделать вывод, что является главным фактором, благоприятно влияющим на половую функцию и рождаемость.

Связь массы тела
и репродуктивных функций
у народа Кунг Сан

Народ из племени Кунг Сан обитает в центральной части Африки и, как правило, живут по законам природы – охотятся и употребляют в пищу диких животных. Масса тела у обоих полов меняется и зависит от времени года. Летом средний вес человека из Кунг Сан увеличивается, зимой напротив, уменьшается. Таким образом, разница в массе может достигать до 20 кг в год. Частота родов у представительниц Кунг Сан максимальна через 9 месяцев после пиковой массы женщин и мужчин, то есть примерно весной на свет рождается больше всего младенцев. Такое положение может являться хорошим примером того, как рождаемость сильно зависит от рациона питания.

Изучение последствий
длительного голодания

В послевоенное время, в 1948 году в Миннесотском университете учёные провели исследование, в котором изучались последствия голодания с участием 30 человек. Калорийность рациона у этих людей в ходе эксперимента соответствовала 1500 ккал в сутки, что примерно равнялось 65% от нормального суточного рациона. Испытуемые в процессе исследования похудели на 25%, из них 75% составляла жировая ткань, 20% — мышечная, оставшиеся 5% — вода и потеря массы из прочих тканей. Уменьшение калорийности в рационе и дальнейшее похудение привело к уменьшению полового влечения, олигоспермии, нарушениям функций простаты, а также нарушениям процессов сперматогенеза. Олигоспермия отмечалась уже после уменьшения массы мужчины на 20%.

Изменения в работе половой системы
при различных заболеваниях

У мужчин, имеющих хронические заболевания, нередко отмечается андрогенный дефицит, связанный с недостатком тестостерона. К примеру, даже после начала противовирусного лечения андрогенный дефицит не поддаётся терапии в случае заражения ВИЧ. В исследовании с участием 160 ВИЧ-положительных мужчин, у 35% из них концентрация мужского полового гормона была крайне низкой, что говорит о наличии гипогонадизма. Прочие клинические эксперименты аналогичным образом выявили связь между ВИЧ-инфекцией и низким уровнем тестостерона. Последующие исследования этих пациентов установили, что у большинства из участников концентрация тестостерона была снижена на 80%. Поэтому можно сделать заключение, что андрогенный дефицит при ВИЧ-инфекции достаточно распространён у мужчин.

По итогам последнего клинического эксперимента у 20% инфицированных участников с андрогенным дефицитом отмечалась высокая концентрация гонадотропных гормонов. Подобное может быть обусловлено нарушением функций яичек. У других 80% показатели гонадотропных гормонов были в пределах нормы или же снижены. У пациентов с высоким уровнем гонадотропинов и андрогенным дефицитом были также нарушены секреторные функции гипофиза и гипоталамуса. Взаимосвязь ВИЧ-инфекции и андрогенного дефицита имеет под собой несколько оснований, как правило, она обусловлена сбоем в работе системы гипоталамус-гипофиз-яички.

В некоторых исследованиях было установлено, что у мужчин с ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью лёгких) отмечались низкие показатели обеих фракций тестостерона (свободного и общего). Аналогичным образом андрогенный дефицит также нередко можно наблюдать у пациентов с онкологическими заболеваниями или на последних стадиях почечной и печёночной недостаточности. В давних экспериментах, говорится о том, что больше половины участников мужского пола с тяжёлой почечной недостаточностью имели достаточно низкие показатели тестостерона. В соответствии с итогами дальнейших исследований, из 40 участников с почечной недостаточностью и отсутствием сахарного диабета у 25 из них показатель уровня тестостерона был меньше физиологической нормы. У таких пациентов нередко можно отметить нарушения в работе репродуктивной функции. Помимо этого, у этих пациентов отмечается уменьшение объёмов мышечной массы на фоне прироста жировой массы, вдобавок наблюдается существенное сокращение силовых показателей. При этом не выявлено, может ли андрогенный дефицит как-то ухудшать состояние при патофизиологических процессах с нарушением репродуктивных функций, плюс ко всему, не установлено, обратимы ли такие андрогенные изменения при излечении основного заболевания, а также после купирования дефицита с помощью гормонозаместительной терапии.

Патофизиологические процессы, лежащие в основе андрогенного дефицита, при серьёзных заболеваниях происходят поэтапно – нарушения могут проявлять себя на каждом из уровней системы гипоталамус-гипофиз-яички. Недостаток калорий в рационе, воспалительные факторы, медикаментозные средства и нарушения метаболических процессов – все эти аспекты так или иначе могут привести к снижению секреции тестостерона.

Низкая концентрация тестостерона, как правило, говорит о плохом течении основного заболевания. Андрогенный дефицит обусловлен наличием осложнений при ВИЧ-инфекции. Концентрация тестостерона в крови у мужчин, терявших вес из-за прогрессирования заболевания, была низкой в отличие от ВИЧ-положительных мужчин с нормальной массой тела. Долговременные исследования мужчин с ВИЧ-инфекцией установили достоверное уменьшение показателей тестостерона в крови. Низкий уровень гормона у ВИЧ-положительных пациентов наблюдался за несколько лет до терминальной стадии, которая сопровождалась существенной кахексией. Концентрация тестостерона соответствовала количеству мышечной массы и степени переносимости физических нагрузок. Несмотря на тот факт, что у пациентов с ВИЧ может наблюдаться как уменьшение жировой, так и мышечной массы, как правило, уменьшение веса тела за счёт снижения последней и приводит к выраженной кахексии. У ВИЧ-положительных мужчин нередко отмечаются нарушения в работе репродуктивной системы. При увеличении продолжительности жизни таких пациентов сопротивляемость инфекциям и разрушению организма являются немаловажными вопросами, которые нужно решить для поддержания нормального качества жизни больных.

Также, как и мышечные объёмы, силовые показатели и выносливость существенно снижены у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Адаптация к физическим нагрузкам уменьшена, VO2max снижен почти в 2 раза в отличие от VO2max здоровых людей. Несмотря на происхождение саркопении и тяжёлой почечной недостаточности, уменьшение концентрации тестостерона, отвечающее за снижение мышечных объёмов, потенциально обратимо.

Изменения показателей тестостерона
при физической активности

Источники, описывающие влияние физической нагрузки на работу яичек, в некоторой степени противоречивы, так как все виды исследований, проведённых ранее, отличаются друг от друга как по степени интенсивности, так и по длительности нагрузок. Кроме того, лишь в некоторых исследованиях учёные проводили контроль калорийности питания и начального уровня физической подготовки, и за счёт этого результаты сильно разнятся. У мужчин физическая нагрузка, по большей части, не приводит к изменениям в работе половой системы в отличие от женщин-спортсменок, у которых высокоинтенсивные физические нагрузки аэробной направленности могут вызвать нарушения работы менструального цикла, в том числе и нарушения процессов выработки женских половых гормонов. У женщин, занимающихся балетом и подвергающихся частым физическим нагрузкам, нередко отмечается задержка первой менструации. Нарушение периодичности менструального цикла, обусловленное сниженной выработкой гонадотропных гормонов, и высокая концентрация кортизола нередко встречаются у женщин, участвующих в марафонских забегах. Наряду с этим, сведения из достаточно авторитетных источников по теме влияния физических нагрузок на мужскую половую систему не так однозначно.

По большей части, программы тренировок разделяются на программы, направленные на развитие выносливости и на развитие силовых показателей. Несмотря на тот факт, что концентрация тестостерона в крови может быть повышена в предсоревновательный период либо при проведении тренировок на выносливость, большая часть учёных сходится во мнении, что упражнения на развитие выносливости с умеренной степенью интенсивности оказывают слабовыраженный эффект на концентрацию гормона в крови. При этом, тренировки на развитие выносливости с достаточно высокой интенсивностью, например, марафонские забеги, могут привести к снижению показателей тестостерона в крови. К примеру, у мужчин-бегунов, преодолевающих по 90 км в неделю, плотность позвонков поясничного отдела оказалась ниже на 12% в сравнении с группой контроля (физически малоактивными мужчинами). В целом, между количеством нагрузок на выносливость и плотностью костей имеется отрицательная связь. По результатам одного из исследований, у спортсменов-мужчин, которые участвовали в двухнедельной гонке на 350 км, значительно уменьшался уровень тестостерона и, вдобавок, повышался уровень кортизола. Поэтому, можно не удивляться почему у вновь прибывших на службу солдат отмечается снижение уровня тестостерона, поскольку в данном случае молодые бойцы подвергались серьёзному стрессу, отрицательно влияющему на синтез гормона.

Следует отметить, что у мужчин, которые бегают по 25-30 км в неделю, плотность костей оказалась выше, в отличие от физически малоактивных мужчин. Имеются также схожие данные о том, что у спортсменов, которые занимаются греблей, показатель плотности костной ткани также намного выше, чем у людей, не связанных со спортом. В других исследованиях плотность костей у спортсменов-троеборцев и людей, не занимающихся спортом, оказалась идентичной. Следовательно, тренировки на развитие выносливости с умеренной и низкой интенсивностью могут благоприятно воздействовать на плотность костной ткани и почти не оказывать влияния на концентрацию тестостерона. Высокоинтенсивные тренировки аэробной направленности снижают концентрацию тестостерона и способствую снижению плотности костей.

Имеются также сведения о том, что у спортсменов-марафонцев вероятно развитие выраженного энергодефицита на фоне недостаточного поступления калорий в организм, который самостоятельно (без применения нагрузок) может являться главной причиной низкого уровня тестостерона. В действительности, в большинстве исследований учёные предполагали, что одна лишь недостаточность питания может являться основной причиной снижения плотности костей. Кроме того, негативное воздействие уровня стероидных гормонов на плотность костей может быть компенсировано прямым влиянием физической нагрузки на опорно-двигательную систему.

Предполагалось также, что влияние физических нагрузок на показатель плотности костей по большей части зависит от силы, прикладываемой к конечностям в процессе нагрузки. Учёный Фрост утверждал, что только тренировки, в ходе которых силовое воздействие, направленное на конечности и превышающее пороговое значение, может привести к укреплению костной ткани; наряду с этим, марафонский бег, во время которого физическое воздействие на мышцы и кости конечностей невелико, не оказывает стимулирующего эффекта на увеличение плотности костей. В соответствии с этим, интенсивность физической нагрузки на костные ткани играет значимую роль, в отличие от вида физической нагрузки и длительности тренировки, поэтому у спортсменов-марафонцев либо новобранцев, призванных для службы в армии, за счёт выраженного энергодефицита может снижаться уровень тестостерона, а вместе с ним и показатель плотности костной ткани.

В недавних исследованиях учёными не выявлено каких-либо серьёзных изменений, отмечался лишь несущественный рост уровня тестостерона в крови в процессе силовых занятий. Несущественные изменения уровня тестостерона, зафиксированные в нескольких крупных исследованиях, не сохранялись после завершения тренировки. Часть исследователей заметили, что уровень свободного тестостерона после тренировки снижается. Уровень ГСПГ в процессе тренировок значительно не менялся. Несколько авторитетных источников заявляли о смещении баланса тестостерона и кортизола в сторону первого в процессе высокоинтенсивного тренинга, нацеленного на развитие силовых показателей. Эндокринный отклик организма при выполнении силовой работы был достаточно индивидуален и вариативен.

Если кратко описать этот механизм, в гипоталамусе вырабатывается гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), который стимулирует выработку ЛГ и ФСГ в гипофизе. Гонадотропины инициируют процесс созревания ооцита в яичнике. Параллельно с этим в яичниках секретируются гормоны, которые влияют на эндометрии, подготавливая его к имплантации. В дополнение к этому яичниковые гормоны по принципу обратной связи воздействуют на гипофиз и гипоталамус, регулируя секрецию гонадотропинов во время менструального цикла. Весь этот комплекс взаимодействий подробно рассматривается ниже.

Гипоталамо-гипофизарная система

ГнРГ является центральным инициатором репродуктивной функции. ГнРГ является 10-амино-кислотным пептидом с коротким периодом полувыведения в 2-4 минуты. Он образуется в специальных секретирующих нейронах, которые появляются в процессе развития в обонятельной пластине и затем мигрируют в медиабазальный гипоталамус. Эти нейроны располагаются в медиальном возвышении и секретируют ГнРГ в определенном импульсном режиме («импульсный генератор») в портальные сосуды, по которым ГнРГ достигает гонадотрофы, находящиеся в аденогипофизе. ГнРГ связывается с рецепторами, относящимися к суперсемейству G-протеин-связанных семидоменных трансмембранных рецепторов. 1,4,5-трифосфатаза и диацил-глицерол играют роль вторичных мессенджеров для ГнРГ. Частота пульсации секреции ГнРГ регулируется синтезом и секрецией гипофизарных гонадотропинов.
Во время фолликулярной фазы медленное высвобождение ГнРГ - каждые 90-120 минут - активирует секрецию ФСГ. В ответ на стимуляцию ФСГ, созревающий в яичнике фолликул секретирует эстрадиол. Этот гормон осуществляет негативную обратную связь и ингибирует высвобождение ФСГ опосредованным снижением продукции ГнРГ через нейроны, содержащие гамма-аминобутировую кислоту, в дополнение к этому, возможно, имеется прямое воздействие на гипофиз. Эстрадиол участвует в положительной обратной связи, которая увеличивает частоту пульсации ГнРГ до 60 мин в фолликулярной фазе, а также непосредственно стимулирует секрецию ЛГ гипофизом. ЛГ стимулирует яичники, благодаря чему происходит дальнейшее увеличение секреции эстрадиола. Хотя в этот момент не происходит быстрого изменения пульсации ГнРГ, эстрадиол и другие регуляторные механизмы увеличивают чувствительность гипофиза к ГнРГ. Это повышение чувствительности приводит к быстрому увеличению продукции ЛГ (пику ЛГ), который стимулирует овуляцию. После овуляции разорванный фолликул (желтое тело) вырабатывает прогестерон. Этот гормон участвует в негативной обратной связи, увеличивая эндогенную опиоидную активность и, возможно, непосредственно снижая частоту пульсации ГнРГ до 1 импульса за 3-5 часов. Таким образом повышается синтез ФСГ в период лютеиново-фолликулярного перехода. По мере снижения концентрации прогестерона увеличивается частота пульсации ГнРГ, что способствует выбросу ФСГ.

Роль гипофиза

Гонадотрофы расположены в аденогипофизе и составляют приблизительно10% от всего пула гипофизарных клеток. Эти клетки синтезируют и секретируют ЛГ и ФСГ. Эти гормоны, а также тиреотропный (ТТГ) и хорионический гонадотропин человека (ЧХГ) принадлежат к семейству глико-протеиновых гормонов. Гонадотропины - функциональные гетеродимеры и состоят из альфа- и бета-субъединиц. Последовательность аминокислот альфа-субъединицы идентична для всех гликопротеиновых гормонов, в то время как бета-субъединица характеризуется различным аминокислотным составом и содержит уникальную информацию.
Синтез ФСГ и ЛГ чаще всего происходит в одних и тех же клетках. Секреция ФСГ тесно связана с экспрессией бета-субъединицы. Существует предположение о том, что в гонадотрофах находится минимальный запас ФСГ и большая часть его секретируется по конституциональному пути. Секреция ЛГ происходит по-другому: вначале ЛГ накапливается в органеллах, а затем под действием триггерного фактора осуществляется его высвобождение (регулируемый путь). Различные олигосахариды на бета-субъединице, возможно, обеспечивают внутриклеточную сортировку, в результате чего возможны различные механизмы секреции.
Дифференциальная экспрессия генов, которая ведет к продукции и высвобождению гонадотропинов клетками аденогипофиза зависит от ГнРГ и гормонов яичников через механизмы обратной связи. Замедление частоты пульсации ГнРГ усиливает экспрессию бета-субъединицы ФСГ и увеличивает амплитуду выработки Л Г. И наоборот, увеличение частоты пульсации ГнРГ активирует экспрессию бета-субъединицы ЛГ, усиливая высвобождение ФСГ. В результате этого амплитуда ЛГ снижается, в то время как его средняя концентрация в плазме увеличивается. Таким образом, влияние половых стероидов на пульсацию ГнРГ косвенно контролирует продукцию гонадотропинов аденогипофизом.
Во внутригипофизарной сети несколько механизмов играют важную роль в синтезе и секреции гонадотропинов. Гонадотрофы синтезируют и секретируют пептиды, входящие в семейство трансформирующих ростовых факторов (ТРФ). Активин является местным регулирующим протеином, который вовлечен в контроль за функцией гонадотрофов. Медленная пульсация ГнРГ усиливает синтез активина, который в свою очередь усиливает транскрипцию ФСГ. Быстрая пульсация ГнРГ стимулирует выработку фоллистатина, другого ТРФ-родственного протеина, который связывает активин. Таким образом снижается биодоступность активина и соответственно уменьшается синтез ФСГ. Дополнительно к местным регулирующим механизмам на экспрессию гонадотропинов влияют яичниковые трансформирующие факторы роста, такие как ингибин.

Роль яичников

Яичники тесно связаны с процессом регуляции менструального цикла через механизмы обратной связи. Помимо этого в яичниках содержится внутренняя сеть, включающая факторы, которые синтезируются локально и выступают как паракринные, так и аутокринные регуляторы гонадотропной активности. К интраовариальным регуляторам относятся семейство инсулиноподобных факторов роста (ИРФ), суперсемейство ТРФ и семейство эпидермальных ростовых факторов (ЭРФ). Более того, эти факторы участвуют в координации процесса развития фолликулов, стероидогенеза и овуляции.
Менструальный цикл яичников включает фолликулиновую и лютеиновую фазы. Фолликулиновая фаза характеризуется ростом доминантного фолликула и овуляцией. Обычно она составляет 10-14 дней. Однако эта фаза может значительно варьировать во времени и зависит от продолжительности менструального цикла у овулирующей женщины. Лютеиновая фаза начинается сразу после овуляции и представляет собой период, когда яичники вырабатывают гормоны, способные поддержать возможную имплантацию. Продолжительность этой фазы относительно постоянна и составляет в среднем 14 дней (12-15 дней). Фазы менструального цикла будут описаны более подробно в следующем разделе.
Примордиальные фолликулы являются основными репродуктивными единицами, включающими пул «спящих» ооцитов. Морфологически они состоят из первичного ооцита, окруженного одним слоем сквамозных гранулезных клеток и базальной мембраной. У них нет кровоснабжения. Эти примордиальные фолликулы развиваются между 6-м и 7-м месяцем гестации и представляют из себя полный запас яичниковых фолликулов.
Фоликулярное развитие начинается с перехода «спящего» примордиального фолликула в фазу роста. Точные механизмы, контролирующие первичное вступление примордиального фолликула в фазу роста, до сих пор до конца не исследованы. Высказывается предположение о том, что пул оставшихся фолликулов находится под постоянным тоническим «ингибирующим» контролем. Первичный процесс созревания приводит к индукции роста некоторых примордиальных фолликулов, при этом соседние фолликулы остаются неактивными в течение месяцев и даже лет. Предполагается, что постепенная активизация фолликулов представляет из себя длительный процесс, который начинается сразу после формирования пула эмбриональных клеток и заканчивается с истощением фолликулярного аппарата. Этот сложный процесс не зависит от гонадотропинов. На основании нескольких исследований было высказано предположение о том, что за включение примордиального фолликула в процесс развития отвечает внутрияичниковая сигнальная система, включающая некоторых членов семейства ТРФ. Также известно, что для полноценного роста и развития примордиального
фолликула необходим тесный клеточный контакт с клетками гранулезы и ооцитом. Эти клетки через щелевые мостики семейства коннексинов передают к и от ооцитов различные факторы, питательные вещества и продукты распада.
Существует теория, что ооцит сам влияет на свою гибель, секретируя различные факторы. Этот процесс включает выработку двух ростовых факторов, относящихся к ТРФ-β которые вырабатываются ооцитами в начале развития фолликула, ростовой дифференцирующий фактор (РДФ)-9 и костный морфогенный белок (КМБ)-15. В исследовании на мышах с выключенными рецепторами было показано, что ооцит активирует пролиферацию клеток гранулезы через эти ростовые факторы, в ответ на это клетки гранулезы вырабатывают факторы (например, фоллистатин, kit-лиганд), которые снижают ингибирующее влияние (например, ингибина А, мюллеровой ингибирующей субстанции) и способствуют стимуляции роста ооцита.
К настоящему времени описаны несколько местных факторов, а в будущем будет выявлено их большое количество. Продолжающееся исследование этих ростовых факторов и гормонов поможет определить физиологию процесса активизации примордиальных фолликулов. Количество терминальных клеток ограничено, и каждое полноценное созревание фолликулов уменьшает запас клеток. Любые заболевания, которые приводят к уменьшению терминальных клеток или ускоряют активизацию фолликулов, могут привести к раннему истощению запаса фолликулов и, таким образом, к преждевременному прекращению репродуктивной функции.
Развитие первичного фолликула является первым этапом фолликулярного роста. Первичный фолликул отличается от примордиального несколькими особенностями. Ооцит начинает расти. Частью процесса роста является образование прозрачной зоны (zona pellucida). Она представляет из себя толстый слой гликопротеинов, которые, скорее всего, синтезируются ооцитом. Этот слой полностью окружает ооцит и является барьером между ооцитом и клетками гранулезы. Он выполняет ряд функций, необходимых для защиты ооцита и оплодотворения. В итоге клетки гранулезы проходят ряд морфологических изменений от сквамозных до кубических. Этот этап развития может длиться до 150 дней.
Переход к вторичному фолликулу происходит при достижении ооцитом максимального размера (120 нм в диаметре), пролиферации клеток гранулезы и появления клеток теки. Точный механизм появления клеток теки изучен недостаточно, однако предполагается, что они образуются из прилежащей мезенхимы яичников (фибробласты стромы) по мере продвижения развивающегося фолликула в мозговое вещество яичника. Развитие этого слоя дает возможность формироваться внутренней и наружной теке. С развитием клеток теки фолликул получает кровоснабжение, несмотря на то что клетки гранулезного слоя остаются не васкуляризироваными. Клетки гранулезы вторичного фолликула вырабатывают рецепторы к ФСГ, эстрогенам и андрогенам. Эта фаза может занимать до 120 дней, возможно, это происходит из-за длительного периода удвоения клеток гранулезы (>250 часов).
Дальнейшее развитие приводит к формированию третичного фолликула, или ранней антраль-ной фазе. Эта фаза характеризуется образованием антрума, или полости в фолликуле. Антральная жидкость содержит стероиды, белки, электролиты, протеогликаны, а также ультрафильтрат, который образуется при диффузии через базальную пластину. Для этой фазы также характерна дальнейшая дифференцировка клеток теки. Субпопуляции тека-интерстициальных клеток развиваются в пределах внутренней теки, содержат рецепторы к ЛГ и клетки обеспечивают стероидогенез. Затем начинается дифференцировка клеток гранулезы. Начиная с базальной пластины, клетки делятся на слои следующим образом: мембрана, периантральный слой, яйценосный бугорок и corona radiata. На процесс развития влияет выработка ФСГ и не идентифицированные сигналы, получаемые от ооцита. Предполагается, что ооцит-зависимый фактор (РДФ-9) является неотъемлемым компонентом этого процесса. Изменение концентрации РДФ-9 влияет на формирование того или иного слоя. Кроме того, клетки гранулезы в ответ на стимуляцию ФСГ вырабатывают активин, который является членом семейства ТРФ. Активин состоит из двух вариантов β-субъединиц: βА и βВ, которые соединены между собой дисульфидными мостиками. Различные комбинации этих субъединиц дают начало разным активинам (активин А [βА, βА], АВ [βА, βВ] или ВВ [βВ, βВ]). Скорее всего, активины не являются гормонами, так как концентрация их в крови постоянна и не зависит от менструального цикла и его свободная фракция в крови не определяется. Основная роль активинина заключается в активации рецепторов к ФСГ в клетках гранулезы и усилении фолликулогенеза.
Рост фолликула в ранней антральной фазе осуществляется в медленном и постоянном темпе. Фолликулы достигают диаметра 400 нм. Основным фактором роста фолликула на данном этапе является ФСГ-стимулированные митозы клеток гранулезы. До этого момента выживание и рост фолликулов в основном не зависят от гонадотропинов. В препубертате и у женщин, принимающих контрацептивы, до этой стадии фолликулы находятся на разных этапах развития. На этом этапе фолликулогенеза для их дальнейшего роста и развития необходимо наличие ФСГ. Если не будет ФСГ в достаточном количестве, фолликулы подвергнутся инволюции.
Морфологическая единица - фолликул, состоящий из клеток теки и гранулезы, является еще и самостоятельной гормональной единицей, ответственной за продукцию эстрогенов. Клетки теки и гранулезы находятся под непосредственным влиянием ЛГ и ФСГ соответственно. Гонадотропины повышают продукцию цАМФ и активность транскрипционного фактора ФС-1 в соответствующих клетках. В клетках теки под воздействием Л Г происходит увеличение ЛГ-рецепторов на поверхности клеток и увеличение экспрессии и активности StAR, P450scc, ЗР-ГСД-П, Р450с17, необходимых для усиления продукции андрогенов. ФСГ усиливает продукцию клетками гранулезы ароматазы и 17р-ГСД.
Андрогены могут формироваться по одному из двух путей: Д5 путь, при котором в качестве предшественника используется ДГЭА, и Д4 путь - синтез андрогенов из 17-ОН-прогестерона. Однако у человека Д4 путь представлен минимально. Это происходит из-за того, что 17,20-лиаза имеет гораздо большее сродство к 17-ОН-прегненолону, чем к 17-ОН-прогестерону. Таким образом, основным предшественником половых гормонов у человека является ДГЭА.
Андрогены, в основном андростендион, проходят через базальную пластину фолликула и становятся основным предшественником эстрогенов. Путь биосинтеза эстрадиола определяется типом 17р-ГСД. У человека было выявлено семь типов 17Р-ГСД, каждый из которых имеет сродство к определенным стероидам. В клетках гранулезы в основном представлена 17р-ГСД типа 1, которая редуцирует молекулу эстрона, превращая ее в эстрадиол. 17р-ГСД типа 3 в основном обнаруживается в клетках Лейдига и способствует переходу андростендиона в тестостерон. 17Р-ГСД типа 5 находится в клетках теки и также способствует переходу андростендиона в тестостерон. Таким образом, основной путь биосинтеза эстрадиола осуществляется в клетках гранулезы при ароматизации андростендиона в эстрон, при участии ароматазы и последующей редукции молекулы эстрона в эстрадиол при участии 17Р-ГСД1 типа 1.

{module директ4}

Необходимость участия эстрадиола в фолликулогенезе, а также механизмы положительной и отрицательной обратной связи с гипофизом достаточно изучены. Однако роль эстрогенов в местном процессе созревания и роста фолликула остается противоречивой. Совершенно очевидно, что эстрогены являются синергистами с ФСГ в фолликулярной фазе, так как они увеличивают экспрессию рецепторов к ЛГ и ФСГ, стимулируя пролиферацию клеток гранулезы, а также усиливают активность ароматазы. На основании исследования, проведенного на мышах с выключенной активностью ароматазы, было высказано предположение о местной роли эстрогенов. Первично у этих мышей были большие антральные фолликулы, однако через один год не было обнаружено ни антральных, ни вторичных фолликулов, а примордиальные подверглись атрезий. Однако ооциты этих мышей in vitro способны созревать и формировать бластоцисту. Очевидно, что рецепторы к эстрогенам имеются как в клетках гранулезы, так и в клетках теки. Исследования на мышах с выключенными α-эстрогеновыми рецепторами показали, что эти мыши бесплодны и у них нет граафовых пузырьков. При этом мыши с выключенными β-эстрогеновыми рецепторами способны к деторождению. У людей встречаются случаи развития фолликулов при отсутствии в организме секреции эстрадиола. Такой случай наблюдался у женщины с дефицитом CYP 17а, у которой при введении гонадотропинов был отмечен рост фолликула. При экстракорпоральном оплодотворении был отмечен рост эмбриона, однако, к сожалению, беременность не наступила.
Внутриовариальные факторы играют решающую роль как в фолликуло- так и в стероидогенезе. Ооцит-продуцируемый фактор РДФ-9 выделяется в течение всего процесса фолликулогенеза. Считается, что этот фактор не только запускает дифференцировку клеток гранулезы, но также обладает стимулирующим влиянием на клетки теки и ингибирующим на формирование клеток желтого тела. Исследования in vitro показали, что ИРФ-1 и ИРФ-2 усиливают пролиферацию клеток гранулезы и секрецию эстрадиола. Однако было высказано предположение о том, что в процессе созревания фолликула доминирующую роль играет скорее ИРФ-2, нежели ИРФ-1. Этот факт может объясняться отсутствием экспрессии ИРФ-1 в клетках гранулезы доминантного фолликула. Более того, у женщин с синдромом Ларона (отсутствие ИРФ-1) возможна овуляция при стимуляции гонадотропинами. Этот факт говорит о том, что наличие ИРФ-1 не является необходимым фактором фолликулогенеза.
Клетки гранулезы вырабатывают другие гормоны, которые регулируют фолликулогенез: например, синтезируют α-субъединицу, которая соединяется с β-субъединицей и образует гетеродимеры, известные как ингибин А (αβА) или ингибин В (αβВ). Роль ингибина в фолликуло- и стероидогенезе непрямая, за счет подавления продукции ФСГ в гипофизе. Концентрации ингибина А и В зависят от менструального ритма. Уровень циркулирующего ингибина А возрастает в поздней фолликулярной фазе и сохраняется высоким в тенение всей лютей-новой, в то время как концентрация ингибина В зеркально отражает концентрацию ФСГ. Несмотря на то что уровень ингибина В в сыворотке возрастает соответственно увеличению размера клеток гранулезы в ответ на стимуляцию ФСГ, фолликулярная концентрация ингибина В не зависит от размера фолликула. Было высказано предположение о том, что концентрация в сыворотке ингибина В отражает объем клеток гранулезы и может служить индикатором роста овариального резерва. Так как ингибин В является первичным ингибитором продукции ФСГ гипофизом в фолликулярной фазе при отсутствии эстрадиола, измерение базального уровня ФСГ может быть непрямым маркером овариального резерва.
Антральная фаза характеризуется интенсивным ростом фолликула (1-2 мм/день) и зависит от концентрации гонадотропинов. В ответ на стимуляцию ФСГ антральный фолликул быстро растет и достигает 20 мм в диаметре преимущественно за счет скопления антральной жидкости. Тека-клетки продолжают дифференцироваться в интерстициальные, которые продуцируют растущее количество андростендиона для последующей его ароматизации в эстрадиол. Клетки гранулезы продолжают дифференцироваться друг от друга. Мембранный слой под воздействием ФСГ приобретает рецепторы к ЛГ. Это отличает мембранный слой от кумулятивного слоя, в котором нет рецепторов к ЛГ. Окончательное развитие в зрелый фолликул представляет из себя избирательный процесс, в результате которого чаще всего получается один доминантный фолликул, готовый к овуляции.
Процесс отбора начинается в середине лютеиновой фазы предыдущего цикла. Повышение эстрогенов вызывает преовуляторное усиление ФСГ-активности внутри фолликула, при этом по принципу обратной связи тормозит выработку ФСГ гипофиза. Снижение гипофизарной секреции ФСГ приводит к прекращению гонадотропиновой поддержки меньших антральных фолликулов, приводя к их атрезий. Несмотря на снижение концентрации ФСГ, доминантный фолликул продолжает расти, увеличивая массу гранулезных клеток с большим количеством рецепторов к ФСГ. Повышенная васкуляризация клеток теки обеспечивает избирательную доставку ФСГ к доминантному фолликулу, несмотря на снижение концентрации ФСГ в сыворотке. Повышенный уровень эстрогенов в фолликуле облегчает активизацию рецепторов ЛГ клеток гранулезы фолликулостимулирующим гормоном, что позволяет фолликулу прореагировать на овуляторный выброс Л Г. В отсутствие эстрогенов рецепторы к ЛГ на поверхности клеток гранулезы не развиваются.
Выброс ЛГ является абсолютным условием овуляции и созревания ооцита. Усиленная выработка ЛГ в середине цикла происходит из-за повышенной чувствительности гипофиза к ГнРГ. Сенситизация обусловлена положительной обратной связью между экспоненциальным ростом концентрации эстрогенов и, возможно, ингибина А. Результатом этого выброса становится возобновление мейоза I в ооците с высвобождением полярного тела непосредственно накануне овуляции. Есть основания предполагать, что клетки гранулезы секретируют ингибитор созревания ооцитов (ИСО), который взаимодействует с яйценосным бугорком и таким образом блокирует процесс мейоза в течение фолликулогенеза. Теоретически считается, что ИСО оказывает свое блокирующее действие посредством высвобождения цАМФ в яйценосном бугорке, который проникает в ооцит и останавливает мейотическое созревание. Выброс ЛГ превышает блокирующее действие ИСО, уменьшая концентрацию цАМФ и увеличивая внутриклеточную концентрацию кальция, позволяя возобновить мейоз.
Непосредственно перед овуляцией увеличивается продукция прогестерона, что, возможно, отчасти и является причиной пика ФСГ в середине цикла. Пик ФСГ стимулирует продукцию адекватного количества рецепторов к ЛГ на клетках гранулезы. ФСГ, ЛГ и прогестерон индуцируют экспрессию протеолитических ферментов, которые разрушают коллаген в фолликулярной стенке и повреждают ее. Увеличивается продукция прогестерона, благодаря чему, возможно, происходит сокращение гладкомышечных клеток, которые усиливают выталкивание ооцита.
Выброс ЛГ продолжается приблизительно 48-50 часов. Через 36 часов после начала выброса Л Г происходит овуляция. Сигнал обратной связи для остановки выброса Л Г неизвестен. Возможно, повышение концентрации прогестерона по механизму негативной обратной связи тормозит гипофизарную секрецию путем снижения частоты пульсации ГнРГ. Непосредственно перед овуляцией ЛГ также подавляет активность собственных рецепторов, которые уменьшают активность функциональной единицы гормона. В результате снижается продукция эстрадиола.
После овуляции и в ответ на Л Г, клетки гранулезы и интерстициальные клетки теки, оставшиеся в овулировавшем фолликуле, дифференцируются в гранулезо- и тека-лютеиновые клетки, образуя соответственно желтое тело. Л Г также индуцирует продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), который играет важную роль в развитии сосудистой сети желтого тела. Вновь образованные сосуды пенетрируют сквозь базальную мембрану и активируют биосинтез прогестерона из ЛПНП в гранулезо-лютеиновых клетках. После овуляции происходит активизация Л Г рецепторов в лютеиновых клетках при помощи неизвестного механизма. Это является решающим фактором в поддержании базального уровня Л Г для сохранения желтого тела.
Для выработки гормонов желтым телом необходимо взаимодействие тека-лютеиновых и гранулезо-лютеиновых клеток, так же как и в преовуляторном фолликуле. В ответ на ЛГ и чХГ, тека-лютеиновые клетки усиливают экспрессию всех ферментов, участвующих в синтезе андростендиона. В гранулезо-лютеиновых клетках при участии ЛГ увеличивается активность ароматазы для ароматизации андрогенов в эстрогены. Главное отличие гранулезо-лютеиновых клеток от преовуляторных клеток гранулезы заключается в индукции экспрессии P450scc и Зр-ГСД, которые дают возможность клеткам синтезировать прогестерон. Секреция
прогестерона и эстрадиола происходит эпизодически и коррелирует с пульсацией ЛГ. ФСГ минимально влияет на выработку прогестерона, однако продолжает стимулировать продукцию эстрадиола в лютеиновую фазу. Концентрация прогестерона возрастает и достигает своего пика примерно на 8-й день лютеиновой фазы, которая длится приблизительно 14 дней.
Процесс обратного развития желтого тела (программированная клеточная смерть) начинается приблизительно на 9-й день после овуляции. Механизмы инволюции желтого тела до конца не выяснены. Как только происходит лютеолизис, начинается быстрое снижение концентрации прогестерона. На основании ряда исследований можно высказать предположение о роли эстрогенов в лютеолизисе. Это было показано при прямом введении эстрогенов в яичник, содержащий желтое тело. На основании экспериментальных данных можно высказать предположение о том, что непосредственно перед лютеолизисом в желтом теле происходит процесс активации ароматазной активности. Повышение ароматазной активности происходит в ответ на стимуляцию гонадотропинами (ЛГ и ФСГ), при этом в лютеиновой фазе, скорее всего, ФСГ играет большую роль. Таким образом, происходит снижение активности Зр-ГСД. Это снижение может привести к уменьшению концентрации прогестерона и, соответственно, к лютеолизису. Более того, местные модуляторы, такие как окситоцин, вырабатываемый клетками желтого тела, участвуют в синтезе прогестерона. Другие исследователи поддерживают роль простагландинов в процессе лютео-лизиса. Экспериментальные данные дают основание предположить, что PGF2a, который секретируется в матке или яичниках в лютеиновой фазе, стимулирует цитокины, такие как фактор некроза опухолей (ФНО), в результате этого возникает апоптоз и, как следствие, деградация желтого тела.
Известно, что в процесс лютеолизиса вовлечены протеолитические ферменты. Предполагается, что в процессе лютеолизиса повышается активность матриксных металлопротеиназ. Известным модулятором выработки матриксных металлопротеиназ является чХГ. Этот факт может играть важную роль на ранних сроках беременности, когда чХГ препятствует регрессии желтого тела. Однако при отсутствии беременности желтое тело уменьшается, что приводит к снижению концентрации прогестерона, эстрадиола и ингибина А. Снижение концентрации этих гормонов приводит к повышению пульсации ГнРГ и секреции ФСГ. Возрастающая концентрация ФСГ стимулирует следующую когорту фолликулов и индуцирует новый менструальный цикл.

Роль матки

Основной функцией матки является размещение и обеспечение жизнедеятельности плода. Эндометрий - внутренний слой полости матки, который дифференцируется в течение менструального цикла таким образом, что он может удержать и питать зародыша. Гистологически эндометрий представлен эпителием, формирующим железы, и стро-мой, которая содержит стромальные фибробласты и межклеточный матрикс. Эндометрий морфологически делится на два слоя: базальный и функциональный. Базальный слой непосредственно примыкает к миометрию и содержит железы, а также поддерживающие сосуды. Он поставляет компоненты, необходимые для развития функционального слоя. Функциональный слой является динамичным слоем, который регенерирует в каждом последующем цикле. В этом слое может происходить имплантация бластоциты.
В течение менструального цикла развитие эндометрия происходит в ответ на стимуляцию гормонами яичников. Как и другие эндокринные органы, матка содержит ряд местных факторов, которые модулируют гормональную активность. Фазы эндометрия координированы с овуляторными фазами. Во время фолликулярной фазы эндометрий проходит пролиферативную фазу. Она начинается в момент наступления менструации и заканчивается с овуляцией. В период лютеиновой фазы эндометрий проходит фазу секреции. Она начинается во время овуляции и заканчивается непосредственно перед менструацией. Если имплантация не произошла, наступает дегенеративная фаза. В этой фазе проходит менструация. Далее фазы эндометрия будут рассматриваться более подробно.
Во время фолликулярной фазы яичники вырабатывают эстрогены, которые стимулируют железы в базальном слое к формированию функционального слоя. Эстрогены способствуют усилению экспрессии генов цитокинов и различных ростовых факторов, включая ЭРФ, ТРФос и ИРФ. Ростовые факторы создают микросреду в пределах эндометрия для усиления эффекта гормонов. В начале менструального цикла эндометрий тонкий, обычно менее 2 мм. Железы эндометрия тонкие и прямые, и направляются от базального слоя к поверхности внутренней полости матки. По мере развития эндотелия и стромы появляются эстрогеновые и прогестероновые рецепторы. Спиральные кровеносные сосуды из базального слоя устремляются через строму, чтобы поддерживать кровоснабжение эндометрия. В конечном итоге функциональный слой покрывает всю полость матки и достигает толщины 3-5 мм (общая толщина 6-10 мм). Эта фаза называется пролиферативной.
После овуляции яичник вырабатывает прогестерон, который тормозит дальнейшую пролиферацию эндометрия. Эти механизмы, возможно, осуществляются при помощи антагонистов эстрогеновых рецепторов. Прогестерон дезактивирует рецепторы к эстрогенам и способствует метаболизму эстрадиола в эндометрии путем стимуляции активности 17р-ГСД и превращения эстрадиола в его менее активный метаболит эстрон. Во время лютеиновой фазы железистый эпителий аккумулирует гликоген и начинает секретировать гликопептиды и протеины в полость матки. Это и является тем жидким субстратом, который поддерживает находящуюся в свободном движении бластоцисту. Прогестерон также стимулирует дифференцировку эндометрия и вызывает гистологические изменения. Железы становятся значительно более извилистыми, спиральные сосуды становятся еще более скрученными и приобретают вид штопора. Строма становится очень отечной в результате повышенной проницаемости капилляров. Клетки выглядят увеличенными и полиэдральными. Этот процесс называется предецидуализация. Эти клетки очень активны и хорошо отвечают на гормональные импульсы. Они вырабатывают простагландины наравне с другими факторами, участвующими в менструации, имплантации и беременности. Эта фаза называется секреторная.
Если не происходит имплантации эмбриона, начинается дегенеративная фаза. Эстрогены и прогестерон вызывают выработку простагландинов PGF2a и PGE2. Простагландины в свою очередь вызывают прогрессирующую вазоконстрикцию и расслабление спиральных сосудов. Вазомоторные реакции вызывают ишемию эндометрия и реперфузионную травму. В конечном итоге внутри эндометрия развивается кровотечение с формированием гематомы. Прогестерон активирует триггеры активности ММР, которые способствуют деградации внеклеточного матрикса. По мере прогресси-рования ишемии и процесса деградации, функциональный слой некротизируется и выбрасывается вместе с менструацией в виде крови и эндометрия. Кровопотеря при нормальной менструации составляет приблизительно от 25 до 60 мл. Несмотря на то что PGF2a является потенциальным стимулятором сокращения миометрия и таким образом уменьшает послеродовое кровотечение, он практически не влияет на менструальное кровотечение. Основным механизмом, участвующим в ограничении кровопотери, являются тромбиновые пробки и эстроген-ассоциированное заживление базального слоя посредством реэпитализации эндометрия, которое начинается в ранней фолликулярной фазе следующего менструального цикла.
Если зачатие произошло, имплантация может возникнуть в эндометрии в середине секреторной (лютеиновой) фазы. В это время эндометрий обладает достаточной толщиной и запасом питательных веществ. Синцитиотрофобласт непосредственно секретирует чХГ, который сохраняет желтое тело и поддерживает секрецию прогестерона, необходимого для полного развития децидуальной оболочки эндометрия.
Таким образом, яичник проходит две фазы в течение менструального цикла: фолликулярную и лютеиновую. Эндометрий - три фазы, которые синхронизируются с фазами яичников. Эти сложные механизмы обратной связи между яичниками и гипоталамо-гипофизарной осью регулируют менструальный цикл. Во время фолликулярной фазы яичники секретируют эстрадиол, который стимулирует эндометрий. После овуляции (лютеиновая фаза) яичники продуцируют эстрогены и прогестерон, которые активируют выпрямление эндометрия и подготавливают его к секреторной фазе. В цикле, не закончившемся беременностью, развивается лютеолизис, который приводит к прекращению выработки гормонов. Этот перерыв гормонального выброса приводит к дегенеративной фазе и началу менструации.

Гипогаламо-гипофизарно-гонадная система

Взаимодействие гормонов (ось ГГЯ выделена фиолетовым)

Гормональная система организма

Ось гипоталамус-гипофиз-яички (гипогаламо-гипофизарно-гонадная система) - это гормонально взаимосвязанная система органов. Семенники (яички) млекопитающих являются местом формирования половых клеток и выработки (Rommerts, 2004). - стероид, который содержит 19 атомов углерода и секретируется семенниками, представляет собой андроген, преобладающий у большинства млекопитающих. Тестостерон играет важную роль в размножении млекопитающих: необходим для поддержания половой функции, развития половых клеток и вторичных половых органов. У взрослых животных он оказывает дополнительное воздействие на мышечную и костную ткани, кроветворные процессы, свертываемость крови, уровень липидов в плазме крови, метаболизм углеводов и белков, психосексуальные и когнитивные функции. Во время формирования пола у плода млекопитающих тестостерон приводит к маскулинизации структур Вольфа и вызывает формирование внешних гениталий в виде мошонки и пениса. Кроме того, повышение уровня тестостерона в период полового созревания стимулирует соматический рост и вирилизацию у мальчиков.

Выработка андрогенов в семенниках регулируется главным образом лютеинизирующим гормоном (ЛГ) , тогда как для формирования половых клеток требуется скоординированное действие фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и высокой внутри-семенниковой концентрации тестостерона, который вырабатывается клетками Лейдига под влиянием ЛГ (Rommerts, 2004). Паракринное взаимодействие между клетками Сертоли и половыми клетками также является важным компонентом регуляции сперматогенеза, хотя точная роль клеток Сертоли в регуляции развития половых клеток плохо понятна.

Функция семенников регулируется с помощью группы механизмов прямой и обратной связи, которые функционируют на уровне гипоталамуса, гипофиза и семенников. Так, волнообразная секреция (гонадотропин-рилизинг гормона) стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ, которая в свою очередь регулируется путем цепи обратной связи с участием половых гормонов, включая половые стероиды, а также ингибин и активин.

Тестостерон может превращаться в под влиянием . Преимущественно эстрогены, а не тестостерон подавляют ось гипоталамус-гипофиз-яички и снижают секрецию эндогенного тестостерона при введении экзогенных препаратов.

Секреция гонадолиберина гипоталамическими нейронами

Миграция нейронов, продуцирующих гонадолиберин, в процессе развития плода. Нейроны, продуцирующие гонадолиберии, происходят из области обонятельной пластинки (Schwanzel-Fukuda, Pfaff, 1989)и мигрируют вдоль обонятельных нервов в передний мозг и затем в место своего окончательного расположения в гипоталамусе. Такая упорядоченная миграция гонадолиберинпродуцирующих нейронов требует скоординированного действия молекул, определяющих направление адгезионных белков, таких, как продукт гена KALIG-1 и рецептор роста фибробластов, а также ферментов, которые помогают нейрональным клеткам прокладывать свой путь в межклеточном пространстве. Мутация любого из этих белков может воспрепятствовать процессу миграции и привести к возникновению дефицита гонадолиберина. У группы пациентов нарушение такой онтогенетической миграции гонадолиберинпродуцирующих нейронов в их окончательное место локализации в гипоталамусе приводит к заболеванию, которое носит название идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма, которое характеризуется дефицитом гонадолиберина и нарушением секреции гонадотропина гипофизом (Legouis et al., 1991).

Гипоталамус как интегрирующий центр мужской репродуктивной системы является интегрирующим центром репродуктивной системы и координирует регуляторные сигналы из высших центров и сигналы обратной связи из гонад (Knobil, 1980; Crowley et al., 1991). В гипоталамус поступает информация из центральной нервной системы, которая отражает влияние эмоций; стресса, света, обонятельных стимулов, температуры и других внешних факторов. Сигналы обратной связи от гонад включают стероидные гормоны (тестостерон и эстрадиол) и белковые гормоны (ингибин и активин).

Регуляция ЛГ и ФСГ волнообразной секрецией гонадолиберина. Гонадолиберин представляет собой главный регулятор секреции гонадотропина и увеличивает секрецию ЛГ и ФСГ клетками гипофиза как in vitro, так и in vivo. Волнообразный характер секреции гонадолиберина имеет важное значение для поддержания нормальной секреции ЛГ и ФСГ гипофизом (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980; Shupnik, 1990; Crowley et al., 1991; Weiss et al., 1992). Непрерывное введение гонадолиберина или применение длительно действующих агонистов гонадолиберина приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ - явлению, известному как негативная регуляция(Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980). Xaрактер секреции гонадолиберина (амплитуда и частота секреторных выбросом) определяет количественный и качественный состав сскретируемых гонадотропинов (Belchetz et al., 1978; Haiscnleder et al., 1988, 1991; Kim ct al., 1988a, 1988b; Yuan et al., 1988; Shupnik, 1990; Weiss ct al., 1992). Заметное увеличение частоты выбросов гонадолиберина также приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток и последующему уменьшению секреции ЛГ и ФСГ (Belchetz et al., 1978; Merccr et al., 1988; Shupnik, 1990). Электрофизиологическая активность гипоталамических нейронов, продуцирующих гонадолиберин, взаимосвязана с его периодическими секреторными выбросами.

Периодическое применение гонадолиберина индуцирует транскрипцию гена LH-р in vitro (Wicrman ct al., 1989; Shupnik, 1990; Weiss ct al., 1992). Непрерывное введение гонадолиберина усиливает транскрипцию только а-гена, но не генов Р-субъединицы ЛГ или ФСГ (Haiscnleder ct al., 1988). Периодическое применение гонадолиберина также изменяет полиаденилиронание мРНК составляющей ЛГ (Weiss ct al., 1992). Частота стимуляции гонадолиберином имеет важное значение для дифференциальной регуляции генов LH-Р и FSH-бета (Haiscnlcdcrct al., 1988). Болес высокая частота усиливает a-гены и LH-бета, a более низкая - FSH-бета, что стало основанием для предположения о том, что изменения частоты выбросов гонадолиберина могут быть одним из механизмов регуляции выработки двух функционально различных гонадотропинов с помощью одного гипоталамического рилизинг-гормона (Haiscnlcdcr et al., 1988). Непрерывная инфузия гонадолиберина или применение агониста гормона приводит к снижению уровня мРНК LH-p, в то время как уровень мРНК LH-a остается повышенным (Haiscnlcdcr ct al., 1988; Kim ct al., 1988a. 1988b; Yuan ct al.. 1988).

Значительная часть информации в отношении физиологии секреции гонадолиберина была получена при исследовании волнообразного характера изменений уровня ЛГ и ФСГ у мужчин и женщин в норме, а также при изучении эффектов гормонзамещающей терапии с использованием гонадолиберина у больных с идиоматическим гипогонадотронпым гипогонадизмом (Urban ct al., 1988; Crowley ct al., 1991). Исследования таких пациентов с гипоталамическим дефицитом гонадолиберина показывают, что периодическое внутривенное введение этого гормона в количестве 25 нг-кг"1 позволяет воспроизвести нормальную волнообразную секрецию ЛГ со всеми се особенностями (Crowley ct al., 1991). Пиковый уровень гонадолиберина после внутривенного введения такой дозы гормона (500- 1000 пг-мл4) напоминает тот, который можно обнаружить у приматов в случае прямого забора крови из портальной системы гипофиза (Crowley ct al., 1991). У мужчин с идиоматическим гипогонадотрониым гипогопадизмом оптимальный интервал между повышениями уровня гонадолиберина составил 2 ч (Crowley et al., 1991). Увеличение частоты пульсов гонадолиберина ведет к прогрессивному снижению чувствительности к гонадолиберину ЛГ-продуцируюших нейронов (Rebar et al., 1976). Снижение частоты пульсов гонадолиберина или увеличение интервала между ними повышает амплитуду последующего секреторного выброса ЛГ. Существует линейная зависимость между логарифмом дозы пульса гонадолиберина и количеством секретируемых ЛГ, ФСГ и свободной а-составляющей (Spratt et al., 1986; Whitcomb et al., 1990). У взрослых мужчин амплитуда повышения уровня ЛГ в ответ на гонадолиберии значительно превышает амплитуду повышения уровня ФСГ.

Интенсивный забор крови у здоровых мужчин и женщин выявил обширный набор характеристик волнообразного изменения уровня ЛГ (Urban et al., 1988). Средние характеристики показателей колебаний уровня ЛГ у мужчин, по данным одного из недавних исследований (Urban ct al., 1988), выглядят следующим образом; интервал между секреторными выбросами 55 мин, продолжительность пиков ЛГ 40 мин, амплитуда пиков ЛГ 37 % от исходного уровня (увеличение на 1,8 mLU-мл-1)- Значительная вариабельность параметров изменений уровня ЛГ у здоровых мужчин и женщин в норме обусловливает необходимость предосторожностей при интерпретации небольших отклонений в частоте и амплитуде колебаний гормона. Частота забора крови и подход, используемый для количественной оценки параметров колебаний уровня гормона, могут оказывать значительное влияние на вероятность их ошибочной оценки (Urban et al., 1988).

Влияние гонадолиберина на гонадотропные клетки осуществляется посредством их связывания со специфическими мембранными рецепторами, которое приводит к агрегации рецепторов и кальцийзависимому выделению ЛГ (Conn ct al., 1981, 1982).

Секреция гонадотропина в гипофизе

Функциональное строение и развитие гипофиза

Обширные данные иммуноцитологических исследований свидетельствуют о том, что секреция ЛГ и ФСГ в гипофизе происходит в клетках одного типа (Moricrty, 1973; Kovacs ct al., 1985). Гонадотропы - клетки, секретирующие ЛГ и ФСГ, составляют примерно 10 - 15 % от общего количества клеток аденогипофиза () (Moricrty, 1973; Kovacs et al., 1985) и располагаются рассеянно по всему аденогипофизу вблизи кровеносных капилляров. Они легко обнаруживаются в гипофизе плода и неполовозрелых особей (Childs ct al., 1981), однако их количество до момента полового созревания остается небольшим. Кастрация приводит к увеличению количества, а также размера гонадотропных клеток. Клетки аденогипофиза происходят от общих мультипотентных клеток или клеток-предшественников. Генетический анализ мутаций, взаимосвязанных с нарушениями функции гипофиза, возникающими в процессе развития организма, позволили обнаружить молекулярные механизмы развития гипофиза и выделения отдельных клеточных линии (Ingraham et al., 1988; Scully, Rosenfield, 2002). Развитие эмбриона гипофиза и различных типов его клеток управляется скоординированной во времени экспрессией ряда транскрипционных факторов, содержащих гомеодомен. Три гомеобокссодержащих гена Lbx3, Lbx4 и Titfl играют важную роль в раннем органогенезе (Scully, Rosenfeld, 2002). Для клеточной специализации и пролиферации дифференцированных клеток необходима экспрессия транскрипционных факторов Pitl и Propl: Pitl содержит в своем составе POU-снецифический и ДНК-связывающий POU-гомеокомпонент (Scully, Rosenfeld, 2002). Ген Propl кодирует транскрипционный фактор с одним ДНК-связывающим компонентом. Мутации Pitl ассоциированы с дефицитом соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина, а мутации Propl помимо дефицита СТГ, пролактина и ТСГ связаны с недостатком ЛГ и ФСГ. Экспрессии Propl и Pitl предшествует экспрессия гена HESX1, мутации в котором связаны с септоптической дисплазией и пангипопитуитаризмом (Parks et al., 1999).

Биохимическое строение и молекулярная биология ЛГ и ФСГ

Семейство гипофизарных гормонов, имеющих гликопротеидную природу, включает ЛГ, ФСГ, ТСГ и (ХГ) (Sairam, 1983; Ryan ct al., 1987; Gharib ct al., 1990). Все эти гормоны являются гетеродимерами, состоящими из а- и P-составляющих. Первичная последовательность р-составляющих ЛГ, ФСГ, ТТГ и ХГ различных видов практически идентична, биологическая специфичность гормонов определяется разнородными P-составляющими. Значительная гомология между двумя составляющими свидетельствует об их общем происхождении от общего предкового гена. Каждая субъединица в отдельности не обладает биологической активностью, они могут оказывать какое-либо воздействие только после формирования гетеродимера. В составе гетеродимера они соединяются дисульфидными связями, расположение цистеиио-вых остатков имеет большое значение для правильной укладки и формирования трехмерной структуры гликопротеида (Sairam, 1983; Ryan et al., 1987; Gharib et al., 1990); a-составляющая ЛГ содержит две углеводные цепи, связанные с остатками аспарагина, тогда как в состав p-составляющая их может входить одна или две (табл. 21.1) (Baezinger, 1990); P-составляющая ХГ, кроме того, содержит О-связанные олигосахариды, которых нет в составе димера ЛГ (Cole ct al., 1984). Несмотря на то что свободные несвязанные а-субъединицы сскрстируются гипофизом в кровяное русло, принято считать, что секреция свободных P-составляющих таким путем практически не происходит. Возникновение хорионического гонадотропина как самостоятельного гонадотропина в ходе эволюционного развития произошло сравнительно недавно (Komfeld, Kornfcld, 1976; Fiddcs ct al., 1984). В отличие от ЛГ, который можно обнаружить в гипофизе значительного числа видов, ХГ найден только в плаценте некоторых видов млекопитающих, а именно у лошадей, бабуинов и человека (Fiddcs et al., 1984); а- и p-составляющие ЛГ и ФСГ кодируются различными генами (Fiddes et al., 1984). Кластер генов p-составляющие ЛГ-ХГ у человека включает семь ХГ-подобных генов, один из которых - ген liLH-бета (Fiddes ct al., 1984). Общая организация гена р-субъединицы ЛГ, состоящего из четырех экзонов и трех нитронов, подобна строению генов р-субъединиц других гликопротеидных гормонов.

Регуляторная роль ЛГ

Секреция тестостерона клетками Лейдига находится под контролем ЛГ, который связывается с рецепторами, сопряженными с G-белком, на клетках Лейдига и активирует сигнальный путь циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Рецептор лютеинизирующего гормона-хориопического гонадотропина (ЛГ-ХГ-рецептор) характеризуется гомологией с другими рецепторами, сопряженными с G-белком, такими, как родопсин, адренергические, ФСГ- и ТТГ-рецепторами(McFarland et al., 1989; Sprengel et al., 1990). Рецепторы, сопряженные с G-белком, представляют собой трансмембранные белки, обладающие общим структурным мотивом, включающим семь проникающих через мембрану доменов. Эти семь доменов расположены на карбоксильном конце молекулы, который содержит также небольшой участок с цитоплазматической локализацией. В его последовательности находятся несколько сериновых и треониновых остатков, которые могут подвергаться фосфорилированию (McFarland et al., 1989; Sprengel et al., 1990).

Лютеииизирующий гормон стимулирует активность фермента, расщепляющего боковые цепи, (side-chain cleavage enzyme) (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982) - фермента, ассоциированного с цитохромом Р450, который катализирует превращение {холестерина в прегненолон, ограничивающий скорость этапа биосинтеза тестостерона. Этот гормон увеличивает поступление холестерина к ферменту, расщепляющему боковые цепи, таким образом, увеличивая эффективность реакции превращения холестерина в прегненолон (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982). Регуляторный белок стероидогенеза (steroidogenesis acute regulatory protein, STAR) делает холестерин доступным для комплекса, расщепляющего боковые цепи, и регулирует скорость биосинтеза тестостерона (Clark, Stocco, 1996). Периферический рецептор бензодиазипина, митохондриальный белок, связывающий холестерин, который принимает участие в транспорте холестерина и представлен в большой концентрации на внешней митохондриальной мембране, также предлагается на роль активного регулятора процесса стероидогеиеза. К долговременным эффектам ЛГ относятся стимуляция экспрессии генов и синтеза ряда ключевых ферментов пути биосинтеза стероидов, включая фермент, расщепляющий боковые цепи, 3-р-гидроксистероид дегидрогеназу, 17-а-гидроксилазу и 17,20-лиазу (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982). Несмотря на то что ЛГ активирует также сигнальный путь фосфолипазы С, остается неясным, насколько это имеет важное значение для ЛГ-опосредованной стимуляции выработки тестостерона. Кроме того, в контроле стероидогеиеза в клетках Лейдига принимают участие инсулиноподобный фактор роста I; белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста; ингибины, активины, трансформирующий фактор роста-p, эпидермальный фактор роста, интсрлейкин-1, основной фактор роста фибробластов, гонадолиберии, вазопрессин и еще одна группа плохо охарактеризованных митохондриальных белков.

Регуляторная роль ФСГ у самцов млекопитающих

ФСГ связывается со специфическими рецепторами клеток Сертоли и стимулирует выработку ряда белков, в числе которых ингибинподобные пептиды, трансферрин, андрогенсвязывающий белок, рецептор андрогенов и 7-глутамилтранспептидаза. Вместе с тем роль ФСГ в регуляции процесса сперматогенеза остается малопонятной. Преобладает точка зрения, согласно которой ЛГ действует на клетки Лейдига, стимулируя выработку в большом количестве тестостерона (Boccabella, 1963; Steinberger, 1971; Sharpe, 1987). Затем тестостерон влияет на сперматогонии и сперматоциты, инициируя процесс их мейотического деления. Предполагается, что ФСГ необходим для спермогенеза, т. е. процесса созревания, в котором спсрматиды развиваются в зрелые сперматозоиды. Однако данные экспериментов на животных и исследований пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом после лечения гонадотропинами показывают, что ФСГ играет более сложную роль в поддержании количественно нормального сперматогенеза.

У крыс и нечеловекообразных приматов тестостерон сам по себе может поддерживать сперматогенез в случае применения после удаления гипофиза или перерезания ножки гипофиза (Marshall et al., 1983; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). Однако, если тестостерон применяется спустя некоторое время (через несколько недель или месяцев) после подобной операции, его эффективность в отношении восстановления сперматогенеза существенно снижается. Сперматогенез, который поддерживается у самцов грызунов и нечеловекообразных приматов с удаленным гипофизом путем введения тестостерона, является качественно, но не количественно нормальным (Marshall et al., 1983; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). Более эффективной для повторной инициации сперматогенеза по сравнению с тестостероном оказалась его комбинация с ФСГ (Stager et al., 2004). Таким образом, несмотря на то что ЛГ сам по себе может поддерживать или повторно инициировать сперматогенез, для количественно нормальной продукции спермы необходим ФСГ.

У мужчин, у которых дефицит ЛГ и ФСГ возник в препубертатном возрасте, ЛГ или хорионический гонадотропин человека сами по себе не могут инициировать сперматогенез (Bardin et al., 1969; Matsumoto et al., 1983, 1984; Finkel etal., 1985). Однако если дефицит гонадотропинов развивается после того как у пациента произошло половое созревание, ЛГ и чХГ могут самостоятельно инициировать повторно качественно нормальный сперматогенез (Finkel et al., 1985). Таким образом, ФСГ необходим для инициации процесса сперматогенеза, но после его начала для его поддержания достаточно высоких доз тестостерона. Этот факт позволяет предполагать, что ФСГ может принимать участие в определенном виде “программирования", происходящем в период полового созревания, после чего ЛГ может самостоятельно поддерживать процессы развития и созревания половых клеток.

Концентрация андрогенов в семенниках намного выше, чем в сыворотке крови. Однако касательно высокого уровня тестостерона в семенниках существуют достаточно разноречивые мнения (Sharpe, 1987; Sharpe etal., 1988; Stager etal., 2004). Например, стимулирующий эффект экзогенного тестостерона па сперматогенез у крысы не связан с пропорциональным увеличением его внутрисемеиникового уровня. У взрослых обезьян с удаленным гимофизом или после введения антагоиистов гонадолиберина, которым вводили тестостерон, наблюдается прямая зависимость между уровнем тестостерона в семенниках и сперматогенезом (Stager et al., 2004). Метод посмертного сбора тканей семенников влияет на оценки внутрисеменииковой концентрации тестостерона (Stager et al., 2004). Таким образом, взаимосвязь между внутрисеменниковой концентрацией тестостерона, ФСГ и сперматогенезом остается малопонятной. Рецепторы андрогенов обнаруживаются на клетках Сертоли и перитубулярных клетках, на некоторых клетках Лейдига и эндотелиальных клетках небольших артериол. В то же время нам неизвестно о наличии рецепторов андрогенов на половых клетках. Принято считать, что влияние андрогенов на сперматогенез опосредовано через клетки Сертоли, хотя возможно, что тестостерон может также непосредственно действовать на развитие половых клеток. Тестостерон влияет па секрецию белков как сферическими спсрматидами, так и клетками Сертоли. Максимальная экспрессия рецепторов андрогенов наблюдается в стадии VI-VII сперматогенного эпителия, тестостерон регулирует апоптоз половых клеток в зависимости от стадии их развития.

Для трансдукции сигнала ФСГ к половым клеткам требуется участие клеток Сертоли, поскольку рецепторы ФСГ имеются на этом типе клеток, но отсутствуют на половых клетках. Рецептор ФСГ также представляет собой полипептид, сопряженный с G-белком, состоящий из гликозилированиого внеклеточного домена, который соединяется с С-концевым участком, содержащим 7 трансмембранных участков (Sprengel et al., 1990).

Обратная связь в регуляции секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов

Обратная регуляция с помощью тестостерона

Тестостерон занимает важное место в регуляции секреции гонадотропинов у самцов посредством обратной связи. У ряда экспериментальных животных после кастрации резко повышается уровень ЛГ и постепенно ФСГ (Yamamoto et al., 1970; Badger et al., 1978). После кастрации повышается уровень мРНК ЛГ-а и I (Gharib et al., 1986) и ФСГ-р (Gharib et al., 1987), при этом изменения содержания ФСГ-а выражены в гораздо меньшей степени.

Посткастрационное повышение содержания ЛГ в сыворотке крови и уровня мРНК ЛГ-р обусловлено как изменением количества гонадотропных клеток, так и гипертрофией отдельных гонадотропов (Childs et al., 1987). Введение тестостерона, начатое сразу после кастрации или вскоре после нее, может ослаблять посткастрационный рост уровня мРНК ЛГ-а и -р, a также уровня ЛГ в сыворотке крови, однако незначительно влияет на уровень мРНК ФСГ-р (Gharib et al., 1986, 1987).

Тестостерон оказывает комплексное влияние на секрецию и синтез ФСГ

Суммарный эффект in vivo применения тестостерона у мужчин в норме заключается в снижении уровня ФСГ в сыворотке крови (Swerdloff et al., 1979; Winters et al., 1979). Однако прямое воздействие тестостерона на выделение ФСГ на уровне гипофиза стимулирующее (Steinberg, Chowdhury, 1977; Bhasin et al., 1987; Gharib et al., 1987). В культуре изолированных клеток гипофиза тестостерон увеличивает выделение ФСГ в среду (Steinberg, Chowdhury, 1977). Это сопровождается увеличением уровня мРНК ФСГ-р в 3-4 раза (Gharib et al., 1990). У интактных самцов мыши при блокировании действия гонадолиберина путем применения его антагониста тестостерон повышает уровень ФСГ дозозависимым образом (Bhasin et al., 1987). Показано, что у кастрированных животных, которым вводили антагонист гонадолиберина, введение тестостерона в постепенно увеличивающихся дозах сопровождается ростом уровня ФСГ в сыворотке крови. Эти данные показывают, что стимулирующий эффект тестостерона на уровень ФСГ в сыворотке крови опосредован не столько воздействием на гонадальный ингибитор ФСГ, сколько непосредственным влиянием на уровне гипофиза. Тестостерон повышает уровень мРНК ФСГ-р, но не ЛГ-р. В то же время у интактных самцов животных тестостерон подавляет стимулированную гонадолиберином секрецию ФСГ, что в результате приводит к снижению уровня ФСГ в сыворотке крови.

При введении человеку и крысам тестостерон в норме подавляет секрецию ЛГ (Santen, 1975; Matsumoto et al., 1984; Veldhuis et al., 1984). Такие подавляющие эффекты проявляются преимущественно на гипоталамическом уровне - это заключение подтверждает факт снижения тестостероном частоты секреторных выбросов ЛГ у мужчин с нормальными гонадами (Matsumoto, Bremncr, 1984; Schcckter et al., 1989; Finkclstcin et al., 1991a). Андрогены не оказывают прямого воздействия на уровень мРНК ЛГ-р в монослойной культуре клеток гипофиза крысы. Сходным образом у самцов крыс после введения антагониста гонадолиберина введение тестостерона, в постепенно увеличивающихся дозах, приводит только к росту уровня мРНК ФСГ-р, но не мРНК ЛГ-р (Bhasin et al., 1987). В отличие от крыс у людей, больных идиоматическим гипогонадотропным гипогонадизмом, амплитуда колебаний ЛГ, вызванных и поддерживаемых периодическим введением гонадолиберина, уменьшается после введения тестостерона, что свидетельствует о том, что у человека тестостерон оказывает дополнительное воздействие на уровне гипофиза, ослабляя секрецию ЛГ в ответ на стимуляцию гонадолиберином (Matsumoto et al., 1984; Schekter et al., 1989; Finkelstein et al., 1991a). Эти исследования показывают, что у мужчин тестостерон или один из его метаболитов ингибируют секрецию гонадотропина на уровне гипофиза и гипоталамуса.

Ингибирующий эффект тестостерона опосредован непосредственно тестостероном и опосредованно его метаболитами - эстрадиолом и дигидротестостероном. Применение ингибиторов ароматазы или 5-а-редуктазы сопровождается увеличением концентрации ЛГ, что согласуется с представлениями о роли эстрадиола и дигидротестостерона в усилении ингибирующего воздействия тестостерона в цепи обратной связи (Santen, 1975; Finkelstein et al., 1991b; Gormley, Rittmaster, 1992). Однако применение не поддающегося ароматизации андрогена дигидротестостерона также подавляет секрецию ЛГ в соответствии с предположением о том, что а

3. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая регуляторная система

Менструальный цикл в целом, с характерными циклическими изменениями в яичниках и эндометрии находится под контролем тесно взаимосвязанной эндокринологической сети, связывающей гипоталамус, гипофиз и яичники. Регуляция в этой системе идет по механизму обратной связи.

Люлиберин, секретируемый nucleus arcuatus в области медиобазального гипоталамуса, транспортируется по аксоном нейронов в капиллярную сеть системы воротной вены в гипофизарной ножке и, таким образом, с током крови достигает гонадотропных клеток передней доли гипофиза. Люлиберин взаимодействует со специфическими поверхностными рецепторами. Это стимулирует синтез и накопление ФСГ и ЛГ во внутриклеточных секреторных гранулах, равно как и их освобождение.

Освобождение люлиберина, так же как и последующее высвобождение ЛГ и ФСГ происходит в виде импульсов и регулируется нейротрансмиттерами. Норадренолин, например, стимулирует секрецию люлиберина, в то время как дофамин, кортиколиберин, окситоцин, вазопрессин, серотонин и эндогенные опиоиды обладают ингибиторным эффектом.

Индивидуальная частота и амплитуда импульсных выбросов люлиберина и ФСГ/ЛГ являются одной из функций менструального цикла. В течение фолликулярной фазы, например, импульсная частота освобождения ЛГ находится в диапазоне 60–120 в минуту. В течение лютеиновой фазы данная частота прогрессивно замедляется. Наибольшие интервалы между секреторными импульсами ЛГ наблюдаются незадолго до лютеиновой регрессии. Существует связь между концентрацией прогестерона в сыворотке крови и замедлением частоты секреторных импульсов ЛГ. С началом падения уровня прогестерона, примерно с 23 дня цикла, т.е. одновременно с началом лизиса желтого тела, частота импульсов секреции ЛГ прогрессивно растет.

Еще раз: люлиберин контролирует синтез и освобождение ФСГ и ЛГ. Циклические вариации соотношения ФСГ/ЛГ являются следствием различий чувствительности гипофиза к люлиберину, это определяется половыми стероидами и фолликулярным ингибином.

Гонадотропины ФСГ и ЛГ являются гормонами второго порядка. В органе-мишени, яичниках, их активность проявляется двояко: стимуляция роста фолликулов и стимуляция секреции половых стероидов. Механизмом «короткой» обратной связи ФСГ и ЛГ контролируют свою собственную секрецию. Яичниковые половые стероиды, в свою очередь, оказывают модулирующий эффект на гормональную систему гипоталамус-гипофиз-яичники посредством длинной связи. Таким образом, они вносят вклад в синхронизацию гормональных профилей на протяжении менструального цикла.

Эстрогены и прогестерон имеют двойную функцию: они могут выступать и как ингибиторы и как стимуляторы. Например, в конце фолликулярной фазы эстрадиол стимулирует синтез, везикулярное накопление и освобождение ЛГ, по всей видимости, усиливает освобождение ЛГ и ФСГ, вызванное эстрадиолом. Позже, во второй половине цикла, после созревания желтого тела, прогестерон начинает оказывать ингибиторное воздействие.

Молекулярно-биологические аспекты стероид-опосредованной обратной связи являются областью, полной неразрешенных проблем. После того, как в гипоталамусе были обнаружены рецепторы половых стероидов, появилась концепция, в соответствии с которой в основе данного механизма лежит регуляция синтеза нейротрансмиттеров, которые косвенно воздействуют на освобождение люлиберина. Более того, предполагается, что половые стероиды активируют люлиберин-разрушающие пептидазы.

Помимо этого, половые стероиды и фолликулярный ингибин воздействует на гипофизарно-яичниковую систему, селективно ингибируя секрецию ФСГ.

Необходимы дальнейшие исследования с целью выяснения модулирующего влияния СССГ и КСГ, связывающих половые стероиды, на регуляторную связь, существующую между гипоталамусом, гипофизом и яичниками. То же относится к метаболической способности печени и накопительным и метаболическим свойствам периферических органов-мишеней половых стероидов.

4. Овариальный цикл и регуляция биосинтеза половых стероидов в яичниках

Из 7 миллионов оогоний, примордиально присутствующих в женском организме, примерно 300–400 за период половой зрелости женщины, развиваются от стадии примордиального фолликула до полностью зрелой яйцеклетки. Примордиальный фолликул состоит из ооцита и максимум 10 гранулезных клеток с общим размером 0,1 мм. Нижеследующие стадии развития фолликула называются: стадия первичного, вторичного и третичного фолликула. Третичный фолликул в преовуляторную стадию содержит примерно 50–60 миллионов гранулезных клеток, заполненную жидкостью фолликулярную полость, называемую антрум, а также слой клеток оболочки, охватывающей гранулезные клетки.

Созревшая и готовая к овуляции яйцеклетка имеет диаметр примерно 20 мм.

В течение овариального цикла, как правило, только один примордиальный фолликул развивается до стадии полного созревания. По мнению многих исследователей, главной причиной подобного состояния вещей является регуляторная роль гормонального фона. Большинство неселективно развивающихся примордиальных фолликулов претерпевают атрезию. Селективный стимул, определяющий какой именно фолликул должен достигнуть зрелости, по всей видимости, берет свое начало в лютеиновой фазе предыдущего менструального цикла в форме гормонального сигнала. Подъем концентрации ФСГ, наблюдаемый в конце цикла одновременно с падением уровня прогестерона, вероятно, является ключевым инструментом выбора очередного примордиального фолликула и сенсибилизации его к дальнейшим гормональным импульсам.

Секреция эстрадиола повышается с началом созревания фолликула. Вслед за этим запускается нижеследующие механизмы: эстрадиол совместно с ФСГ индуцирует рецепторы, расположенные на поверхности гранулезных клеток. Результатом этого становится рост связывающей способности, что ведет к повышению чувствительности фолликулярного аппарата к ФСГ, вызывая тем самым дополнительный рост. Далее ФСГ активирует ароматазу, присутствующую в гранулезных клетках, тем самым запуская процесс превращения андрогенов в эстрадиол. На этой стадии эволюции созревающий фолликул, содержащий фолликулярную жидкость, богат ФСГ и эстрадиолом. Концентрация гормонов в фолликулярной жидкости является необходимым и достаточным для полноценного роста фолликула и его созревания, несмотря на то, что уровень эстрадиола, нарастающий вплоть до конца фолликулярной фазы, вызывает прогрессивную блокаду гипофизарной секреции ФСГ. Остальные фолликулы, достигшие только ранней стадии эволюции, лишаются ФСГ-стимуляции и погибают.

От начала до середины фолликулярной фазы гранулезные клетки практически лишены специфических рецепторов к ЛГ. Таким образом, эффект ЛГ на этой стадии менструального цикла ограничивается воздействием только на клетки внутренней оболочки стенки фолликула. Под действием ЛГ из эфиров холестерина образуются андрогены, которые транспортируются в гранулезные клетки в качестве предшественников эстрадиола.

Под действием ФСГ, к концу первой половины цикла, происходит усиленная индукция рецепторов ЛГ, расположенных на поверхности гранулезных клеток.

Решающее значение для процесса нормального созревания фолликула имеет пропорция стимулированных ЛГ андрогенов и стимулированного ФСГ эстрадиола. Избыточное количество андрогенов ведет к атрезии, и только сбалансированное доминорование эстрогенной стимуляции позволяет фолликулу полностью созреть.

Массированный выброс ЛГ, основанный на преовуляторном пике, вызывает лютеинизацию гранулезных клеток и переводит биосинтез стероидов на продукцию прогестерона. Одновременно, примерно 28–36 часов спустя массированного выброса ЛГ, инициируется овуляция. В дополнение к синтезу прогестерона, желтое тело также секретирует эстрадиол и андрогены.

Продолжительность синтеза прогестерона, равно как и его высвобождение на протяжении лютеиновой фазы, находятся в прямой зависимости от количества рецепторов к ЛГ, максимальное число которых наблюдается на 22 и 24 дни цикла. После начала менструального кровотечения ЛГ-рецепторы в желтом теле не определяются. В регуляторный механизм также вовлекается и ингибитор связывания ЛГ; присутствующий в клетках желтого тела и фолликулярной жидкости.

Не вызывает сомнений, что полноценное функционирование желтого тела может иметь место только в случае оптимальной гормональной стимуляции преовуляторного доминантного фолликула. Концентрация рецепторов к ЛГ является наиболее важным показателем нормального развития желтого тела, однако, поскольку индукция рецепторов ЛГ опосредуется ФСГ, транзиторное подавление ФСГ в течение фолликулярной фазы цикла может автоматически привести к снижению уровней эстрадиола и прогестерона, равно как и к редукции клеточной массы желтого тела. Применительно к клинической практике, главным выводом из вышесказанного может стать то, что лечение недостаточности желтого тела должно проводиться в течение фолликулярной фазы цикла, нежели чем заместительно в течение лютеиновой фазы.

Овуляция, представляющая собою выброс cumulus oophorus, провоцируется сочетанием повышения внутрифолликулярного давления, простагландин-опосредованной активации коллагеназ с последующей частичной деструкцией фиброзных структур стенки фолликула, а также сократительными стимулами.